Espironolactona e integridad de XPB-1 en el complejo TFIIH (SPIRIT-XPB)
Evaluación del Impacto del Uso de Espironolactona en la Integridad de la Subunidad XPB-1 del Complejo TFIIH In Vivo
Este es un estudio clínico prospectivo, intervencional y exploratorio diseñado para evaluar la farmacocinética, la seguridad y los efectos biológicos de la espironolactona en la degradación de la proteína XPB (ERCC3) y su impacto potencial en el reservorio del VIH. La espironolactona es un antagonista del receptor mineralocorticoide aprobado por la FDA que, según estudios preclínicos recientes, induce una degradación proteolítica rápida y reversible de XPB, una subunidad clave del complejo del factor de transcripción IIH (TFIIH), esencial para la transcripción celular, la reparación del ADN y la replicación viral.
El estudio incluirá a participantes adultos, tanto individuos VIH negativos como personas que viven con VIH que reciben terapia antirretroviral supresora con carga viral plasmática indetectable. Los participantes recibirán espironolactona oral con escalada de dosis gradual según la tolerabilidad individual, seguida de un período de seguimiento pos-tratamiento.
Las evaluaciones principales incluyen la evaluación de la degradación de la proteína XPB en células T CD4+ y la caracterización del perfil farmacocinético de la espironolactona y sus metabolitos activos. En los participantes que viven con VIH, las evaluaciones secundarias incluyen mediciones cuantitativas y funcionales del reservorio del VIH. La seguridad se monitorizará durante todo el estudio mediante evaluaciones clínicas, pruebas de laboratorio y evaluaciones electrocardiográficas.
Este estudio tiene como objetivo generar evidencia clínica inicial que respalde el reposicionamiento de la espironolactona como un componente potencial de las estrategias de cura del VIH, particularmente dentro de un enfoque "bloquear y bloquear" dirigido al silenciamiento transcripcional viral sostenido.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Descripción Detallada
Este estudio es una investigación clínica exploratoria e intervencionista diseñada para caracterizar los efectos biológicos y farmacocinéticos de la espironolactona en participantes adultos, con un enfoque particular en su capacidad para inducir la degradación proteolítica de la proteína XPB (ERCC3) y sus posibles implicaciones para la persistencia del VIH.
Fundamento Científico
El complejo del factor de transcripción IIH (TFIIH) desempeña un papel central en la iniciación de la transcripción mediada por la ARN polimerasa II y en la reparación por escisión de nucleótidos. XPB (ERCC3), una helicasa de ADN 3'-5' dependiente de ATP y una subunidad central del TFIIH, es esencial para el desenrollamiento del ADN durante la transcripción y también se requiere para la replicación eficiente de varios virus, incluido el VIH. Estudios preclínicos han demostrado que la espironolactona y sus metabolitos activos inducen una degradación proteosomal rápida y reversible de XPB sin causar citotoxicidad generalizada ni afectar la viabilidad celular.
En modelos de infección por VIH, se ha demostrado que la depleción de XPB inhibe la transcripción viral dependiente de Tat, suprime la replicación viral y previene la reactivación de provirus latentes en células T CD4+. Estos hallazgos sugieren que la focalización farmacológica de XPB puede representar una nueva estrategia dirigida al huésped para suprimir la transcripción del VIH y estabilizar la latencia viral, en consonancia con un enfoque de "bloqueo y cierre" en la investigación de la cura del VIH. Sin embargo, la reproducibilidad clínica de la degradación de XPB y su relación con la exposición sistémica al fármaco en humanos siguen estando insuficientemente caracterizadas.
Diseño del Estudio
Los participantes recibirán espironolactona oral administrada una vez al día utilizando una estrategia de escalada de dosis gradual basada en la tolerabilidad individual. El período de intervención será seguido por una fase de observación pos tratamiento para evaluar la reversibilidad de los efectos biológicos y los parámetros de seguridad. Se permitirán ajustes de dosis, interrupciones temporales o la interrupción del fármaco del estudio de acuerdo con criterios de seguridad predefinidos.
El estudio incluye tanto a individuos VIH negativos como a personas que viven con VIH que reciben terapia antirretroviral supresora con supresión viral plasmática sostenida. Este diseño permite evaluar la degradación de XPB en ausencia de infección viral, así como la evaluación de los efectos posteriores en la persistencia viral en personas que viven con VIH.
Evaluaciones Farmacocinéticas y Farmacodinámicas
La exposición sistémica a la espironolactona y sus metabolitos principales, incluidos la canrenona y los derivados tiometilados, se cuantificará utilizando métodos validados de cromatografía líquida-espectrometría de masas en tándem. Se derivarán parámetros farmacocinéticos para caracterizar la absorción, metabolismo y eliminación del fármaco durante la escalada de dosis y en condiciones de estado estacionario.
Los efectos farmacodinámicos se evaluarán midiendo los niveles de la proteína XPB en células T CD4+ aisladas obtenidas de muestras de sangre periférica. Los perfiles de degradación de XPB se correlacionarán con las concentraciones circulantes de espironolactona y sus metabolitos para explorar las relaciones exposición-respuesta.
Evaluación del Reservorio del VIH
En los participantes que viven con VIH, el impacto de la exposición a la espironolactona en la persistencia viral se evaluará utilizando ensayos moleculares y funcionales complementarios. Estos incluyen la cuantificación del ADN y ARN del VIH asociado a células como marcadores de la frecuencia de células infectadas y la actividad transcripcional, así como la evaluación funcional del virus competente para la replicación utilizando metodologías de crecimiento viral. Estos análisis tienen como objetivo determinar si la degradación de XPB está asociada con la modulación del tamaño o la actividad transcripcional del reservorio latente del VIH.
Monitorización de la Seguridad
Las evaluaciones de seguridad incluirán evaluaciones clínicas regulares, signos vitales, pruebas de laboratorio con especial atención al equilibrio electrolítico, función renal y hepática, y monitorización electrocardiográfica. Los eventos adversos se clasificarán y manejarán de acuerdo con criterios predefinidos, y la seguridad de los participantes se revisará continuamente a lo largo del estudio.
Objetivos Exploratorios
Los análisis exploratorios examinarán las relaciones entre la exposición al fármaco, la degradación de XPB y los parámetros virológicos, así como la reversibilidad de los efectos biológicos observados tras la interrupción del tratamiento. Los resultados de este estudio están destinados a informar el diseño de investigaciones clínicas posteriores que evalúen la espironolactona o compuestos relacionados como agentes dirigidos al huésped dentro de las estrategias de cura del VIH.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- No aplica
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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São Paulo
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São Paulo, São Paulo, Brasil, 05401000
- Grupo de Pesquisa Clínica em Moléstias Infecciosas
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
- Adulto
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Adultos de 18 a 60 años.
- Capaces y dispuestos a proporcionar consentimiento informado por escrito.
- Para la cohorte VIH negativa: resultado documentado de prueba negativa de VIH en el cribado.
Para la cohorte VIH positiva:
- infección documentada por VIH-1;
- en terapia antirretroviral (TAR) estable;
- ARN del VIH-1 en plasma por debajo del límite de detección en el cribado.
Criterios de exclusión:
- Embarazo o lactancia.
- Hipersensibilidad conocida o contraindicación a la espironolactona.
- Anomalías electrolíticas basales clínicamente significativas, incluida la hiperpotasemia, o afecciones que aumenten el riesgo de hiperpotasemia.
- Disfunción renal o hepática clínicamente significativa que, según el criterio del investigador, aumente el riesgo con espironolactona.
- Antecedentes de arritmias cardíacas clínicamente significativas o hallazgos en el electrocardiograma de cribado que, según el criterio del investigador, contraindiquen la espironolactona.
- Uso de aspirina (ácido acetilsalicílico) de forma continua o uso reciente antes del cribado, o uso planificado durante el estudio.
- Uso actual de medicamentos o suplementos que aumenten los niveles de potasio o que aumenten sustancialmente el riesgo de hiperpotasemia, o incapacidad/falta de voluntad para evitar suplementos y productos con alto contenido de potasio durante el período de intervención.
- Uso de antiinflamatorios no esteroideos (AINE) o corticosteroides sistémicos que no puedan suspenderse durante la administración del fármaco del estudio.
- Cualquier afección que, según el criterio del investigador, interfiera con la participación en el estudio, los procedimientos del estudio o la seguridad del participante.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Ciencia básica
- Asignación: No aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Personas que viven con el VIH (PVVIH)
Los participantes con VIH en TAR supresora recibirán una escalada de dosis oral de espironolactona.
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Espironolactona oral comenzando con 50 mg una vez al día con incrementos semanales de 50 mg hasta 400 mg/día según tolerancia; esquema de dosificación según protocolo.
Otros nombres:
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Experimental: Personas sin VIH (VIH-negativas)
Los participantes VIH negativos recibirán la misma escalada de dosis oral de espironolactona.
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Espironolactona oral comenzando con 50 mg una vez al día con incrementos semanales de 50 mg hasta 400 mg/día según tolerancia; esquema de dosificación según protocolo.
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Degradación de la Proteína XPB en Células T CD4+
Periodo de tiempo: Desde el inicio hasta un máximo de 4 semanas de tratamiento con espironolactona.
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Cambio en los niveles de proteína XPB (ERCC3) en células T CD4+ de sangre periférica tras la administración oral de espironolactona, evaluado mediante inmunotransferencia y expresado como abundancia proteica relativa en comparación con el valor basal.
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Desde el inicio hasta un máximo de 4 semanas de tratamiento con espironolactona.
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Concentración plasmática máxima (Cmax) de espironolactona y canrenona
Periodo de tiempo: Desde el inicio hasta la semana 4 del tratamiento con espironolactona.
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Concentración plasmática máxima observada (Cmax) de espironolactona y su metabolito activo principal canrenona, medida mediante cromatografía líquida-espectrometría de masas en tándem (LC-MS/MS).
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Desde el inicio hasta la semana 4 del tratamiento con espironolactona.
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Área Bajo la Curva de Concentración-Tiempo en Plasma (AUC) de Espironolactona y Canrenona
Periodo de tiempo: Desde la línea base hasta la semana 4 del tratamiento con espironolactona.
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Área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo (AUC) de la espironolactona y su principal metabolito activo canrenona, determinada mediante LC-MS/MS.
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Desde la línea base hasta la semana 4 del tratamiento con espironolactona.
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Vida Media de Eliminación (t½) de Espironolactona y Canrenona
Periodo de tiempo: Desde el inicio hasta la semana 4 del tratamiento con espironolactona.
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Vida media de eliminación terminal (t½) de la espironolactona y su metabolito activo principal, la canrenona, calculada a partir de los datos de concentración plasmática-tiempo obtenidos mediante LC-MS/MS.
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Desde el inicio hasta la semana 4 del tratamiento con espironolactona.
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Correlación entre las Concentraciones Plasmáticas de Espironolactona/Canrenona y la Degradación de la Proteína XPB (ERCC3)
Periodo de tiempo: Desde el inicio hasta la semana 4 del tratamiento con espironolactona.
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Asociación entre las concentraciones plasmáticas de espironolactona y canrenona (ng/mL, medidas por LC-MS/MS) y la abundancia de la proteína XPB (ERCC3) en células T CD4+ de sangre periférica (abundancia relativa respecto al valor basal, evaluada por inmunotransferencia/Western blot).
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Desde el inicio hasta la semana 4 del tratamiento con espironolactona.
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Niveles de ADN del VIH-1 asociado a células en células T CD4+
Periodo de tiempo: De la línea basal a la semana 4 del tratamiento con espironolactona.
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Cambio en los niveles de ADN del VIH-1 asociado a células en células T CD4+ de sangre periférica, cuantificado mediante PCR digital de gotas (ddPCR) y expresado como copias por 10⁶ células T CD4+, como medida de la frecuencia de células infectadas en participantes que viven con el VIH.
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De la línea basal a la semana 4 del tratamiento con espironolactona.
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Niveles de ARN del VIH-1 asociado a células en linfocitos T CD4+
Periodo de tiempo: Desde el inicio hasta la semana 4 del tratamiento con espironolactona.
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Cambio en los niveles de ARN del VIH-1 asociado a células en linfocitos T CD4+ de sangre periférica, cuantificado mediante PCR digital en gotas (ddPCR) y expresado como copias por 10⁶ linfocitos T CD4+, como medida de la actividad transcripcional del VIH en participantes que viven con VIH.
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Desde el inicio hasta la semana 4 del tratamiento con espironolactona.
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Reservorio de VIH Competente para la Replicación (QVOA)
Periodo de tiempo: Desde el inicio hasta la semana 4 del tratamiento con espironolactona.
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Cambio en la frecuencia del VIH con capacidad de replicación en células T CD4+ de sangre periférica de participantes que viven con VIH, medido mediante ensayo cuantitativo de crecimiento viral (QVOA) y expresado como unidades infecciosas por millón de células T CD4+ (IUPM).
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Desde el inicio hasta la semana 4 del tratamiento con espironolactona.
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Seguridad y Tolerabilidad de la Espironolactona
Periodo de tiempo: Desde el inicio del estudio hasta su finalización (hasta 8 semanas).
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Incidencia, gravedad y relación con el fármaco en estudio de eventos adversos, anomalías de laboratorio (incluyendo potasio sérico y función renal), y cambios clínicamente significativos en los signos vitales y parámetros electrocardiográficos durante el tratamiento con espironolactona y seguimiento posterior al tratamiento.
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Desde el inicio del estudio hasta su finalización (hasta 8 semanas).
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Colaboradores e Investigadores
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Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Esper G. Kallas, PhD, University of Sao Paulo
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
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Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- 61791622.6.0000.0068
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Descripción del plan IPD
Tipo de información de apoyo para compartir IPD
- PROTOCOLO DE ESTUDIO
- SAVIA
- CIF
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
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