Spironolakton og XPB-1-integritet i TFIIH-komplekset (SPIRIT-XPB)

Detaljert beskrivelse

Denne studien er en utforskende, intervensjonell klinisk undersøkelse utformet for å karakterisere de biologiske og farmakokinetiske effektene av spironolakton hos voksne deltakere, med et spesielt fokus på dens evne til å indusere proteolytisk nedbrytning av XPB (ERCC3)-proteinet og dens potensielle implikasjoner for HIV-persistens.

Vitenskapelig rasjonale

Transkripsjonsfaktor IIH (TFIIH)-komplekset spiller en sentral rolle i RNA-polymerase II-mediert transkripsjonsinitiering og nukleotideksisjonsreparasjon. XPB (ERCC3), en ATP-avhengig 3'-5' DNA-helicase og en kjernesubenhet av TFIIH, er avgjørende for DNA-avvikling under transkripsjon og er også nødvendig for effektiv replikasjon av flere virus, inkludert HIV. Prekliniske studier har vist at spironolakton og dets aktive metabolitter induserer rask, reversibel proteasomal nedbrytning av XPB uten å forårsake generalisert cytotoksisitet eller svekke cellulær levedyktighet.

I modeller for HIV-infeksjon har det blitt vist at reduksjon av XPB hemmer Tat-avhengig viral transkripsjon, undertrykker viral replikasjon og forhindrer reaktivering av latente provirus i CD4+ T-celler. Disse funnene antyder at farmakologisk målretting av XPB kan representere en ny vertsrettet strategi for å undertrykke HIV-transkripsjon og stabilisere viral latens, i samsvar med en "blokkér-og-lås"-tilnærming til HIV-kurforskning. Imidlertid er den kliniske reproduserbarheten av XPB-nedbrytning og dens sammenheng med systemisk legemiddeleksponering hos mennesker fortsatt utilstrekkelig karakterisert.

Studiedesign

Deltakere vil motta oral spironolakton administrert en gang daglig ved bruk av en trinnvis doseøkningsstrategi basert på individuell toleranse. Intervensjonsperioden vil etterfølges av en post-behandlingsobservasjonsfase for å vurdere reversibiliteten av biologiske effekter og sikkerhetsparametere. Dosejusteringer, midlertidige avbrudd eller avbrudd av studielegemiddelet vil være tillatt i henhold til forhåndsdefinerte sikkerhetskriterier.

Studien inkluderer både HIV-negative individer og personer som lever med HIV som mottar undertrykkende antiretroviral terapi med vedvarende plasma viral undertrykkelse. Dette designet muliggjør evaluering av XPB-nedbrytning i fravær av virusinfeksjon samt vurdering av nedstrømmseffekter på viral persistens hos individer som lever med HIV.

Farmakokinetiske og farmakodynamiske vurderinger

Systemisk eksponering for spironolakton og dets viktigste metabolitter, inkludert kanrenon og tiometylerte derivater, vil bli kvantifisert ved bruk av validerte væskekromatografi-tandem massespektrometrimetoder. Farmakokinetiske parametere vil bli utledet for å karakterisere legemiddelabsorpsjon, metabolisme og eliminering under doseøkning og steady-state-forhold.

Farmakodynamiske effekter vil bli vurdert ved å måle XPB-proteinnivåer i isolerte CD4+ T-celler hentet fra perifere blodprøver. XPB-nedbrytningsprofiler vil bli korrelert med sirkulerende konsentrasjoner av spironolakton og dets metabolitter for å utforske eksponerings-respons-forhold.

Evaluering av HIV-reservoar

Hos deltakere som lever med HIV, vil virkningen av spironolakton-eksponering på viral persistens bli evaluert ved bruk av komplementære molekylære og funksjonelle analyser. Disse inkluderer kvantifisering av celleassosiert HIV-DNA og RNA som markører for infiserte cellefrekvenser og transkripsjonsaktivitet, samt funksjonell vurdering av replikasjonskompetent virus ved bruk av viral utvekstmetodologier. Disse analysene har som mål å avgjøre om XPB-nedbrytning er assosiert med modulering av størrelsen eller transkripsjonsaktiviteten til det latente HIV-reservoaret.

Sikkerhetsovervåkning

Sikkerhetsvurderinger vil inkludere regelmessige kliniske evalueringer, vitale tegn, laboratorietesting med spesielt fokus på elektrolyttbalanse, nyre- og leverfunksjon, og elektrokardiografisk overvåkning. Bivirkninger vil bli gradert og håndtert i henhold til forhåndsdefinerte kriterier, og deltakernes sikkerhet vil kontinuerlig bli gjennomgått gjennom hele studien.

Utforskende mål

Utforskende analyser vil undersøke forhold mellom legemiddeleksponering, XPB-nedbrytning og virologiske parametere, samt reversibiliteten av observerte biologiske effekter etter behandlingsavbrudd. Resultatene fra denne studien er ment å informere designet av påfølgende kliniske undersøkelser som evaluerer spironolakton eller relaterte forbindelser som vertsrettede midler innen HIV-kurstrategier.