성공적인 혈관 내 혈전제거술 후 급성 허혈성 뇌졸중 환자의 뇌 혈류 변화 연구 (RESTORE-AIS)

서론:

급성 허혈성 뇌졸중(AIS)은 전 세계적으로 주요 건강 문제로, 사망 원인 2위, 장애 원인 3위를 차지합니다. 최대 46%의 경우에서 AIS는 큰 뇌혈관의 급성 폐색으로 인해 발생하며, 이는 뇌의 특정 부분으로의 혈류 손실(즉, 조직 허혈)을 초래하여 심각한 신경학적 결손을 유발합니다. 이러한 결손과 허혈성 조직 손상의 부담은 혈전제거술(EVT)을 통해 상당히 감소되거나 완전히 회복될 수 있습니다. EVT는 혈전 제거(재관류)를 통해 막힌 혈관을 재개통하고 뇌 혈류를 회복시키는 시술입니다. 그러나 임상 현장에서는 성공적인 재관류에도 불구하고 거의 절반의 환자가 충분한 신경학적 개선을 경험하지 못하는데, 이 현상을 재관류 실패 또는 임상적으로 비효과적인 재관류라고 합니다. 이 상태는 뇌 손상 진행, 경색 부위의 출혈성 변성, 그리고 단기 및 장기적으로 불량한 임상 점수가 특징입니다. 그 임상적 중요성을 고려하여, 이 현상을 더 잘 이해하기 위한 노력이 이루어지고 있습니다. 동물 모델을 이용한 여러 연구에서 재관류 실패에 기여할 수 있는 다양한 병태생리학적 기전이 확인되었으며, 여기에는 미세혈관 손상, 염증 반응, 미세혈관 폐색 및 신경혈관 기능 장애가 포함됩니다. 손상된 뇌 조직 자가조절은 재관류 실패를 특징짓고 이러한 잠재적 기전들의 일부를 연결하는 혈역학적 상태 중 하나로 보입니다. 최근에는 임상 환자 집단에서 재관류 실패를 조사하기 위한 수많은 영상 기법이 제안되었지만, 지금까지 임상 연구의 수는 제한적이며 어떤 영상 양식도 우월한 것으로 부각되지 않았습니다. 이러한 환자들을 연구하기 위한 최적의 영상 바이오마커를 식별하는 것은 매우 중요합니다. 왜냐하면 EVT 후 혈역학적 조직 변화와 임상 결과 간의 연관성을 더 깊이 이해함으로써 재관류 실패 발생 위험이 더 높은 환자를 식별하는 데 도움이 될 수 있기 때문입니다. 이러한 통찰력은 잠재적으로 맞춤형 신경보호 치료 전략으로 이어져 궁극적으로 EVT 후 임상 결과를 개선할 수 있습니다.

BOLD-CVR은 혈산소 수준 의존성 뇌혈관 반응성 측정 기법으로, AIS 환자에게 적합하며 뇌 조직의 혈류 변화 조절 능력(즉, 자가조절)을 측정할 수 있는 자기공명영상(MRI) 기술입니다. 이 기술은 BOLD 기능적 MRI(fMRI) 시퀀스 획득 동안 RespirActTM 가스 혼합 시스템을 통해 표준화되고 재현 가능하며 안전한 이산화탄소(CO2) 호흡 유발을 적용하는 것을 포함합니다. CO2 투여는 혈관 확장 자극으로 작용하여 자가조절이 보존된 뇌 영역에서 혈류 증가를 유도합니다. 반대로, 자가조절이 손상된 영역에서는 혈류 증가가 불충분하거나 역설적으로 감소가 발생할 수 있습니다. 이 현상은 "혈류 도난 현상"으로 알려져 있으며 심각한 조직 혈역학적 고통의 지표입니다. CO2 자극에 의해 유도된 뇌혈류 변화는 BOLD fMRI 신호의 변화를 통해 감지되며, 이는 조직 수준에서 산화/탈산화 헤모글로빈 비율의 변동을 반영합니다. 탈산화 헤모글로빈 분자는 상자성 특성을 나타내어 3 Tesla MRI에서 T2/T2* 이완 시간에 영향을 미치는 반면, 산화 헤모글로빈 분자는 그러한 효과가 없습니다. 결과적으로, 혈류 변화로 인한 산화/탈산화 헤모글로빈 비율의 이동은 BOLD fMRI 신호의 변화를 초래합니다. 이러한 방식으로, BOLD fMRI 시퀀스와 표준화된 CO2 자극의 결합은 높은 시간적 및 공간적 해상도와 높은 재현성으로 뇌 조직 혈역학적 변화를 정밀하게 측정할 수 있게 합니다.

이 프로젝트에서 연구자들은 재관류 실패를 조사하기 위한 새로운 영상 바이오마커로서 혈산소 수준 의존성 뇌혈관 반응성(BOLD-CVR)의 역할을 연구하는 것을 목표로 합니다. 연구자들은 이를 위해 BOLD-CVR 기술을 우리 기관에서 EVT를 받은 LVO-AIS 환자의 표준 치료 후 영상 평가에 통합하고 BOLD-CVR 신호와 임상 결과 간의 관계를 조사할 것입니다.

프로젝트 목표 및 설계:

연구자들은 혈전제거술 후 LVO-AIS 환자에서 손상된 BOLD-CVR 값을 보이는 뇌 조직 영역의 존재가 재관류 실패(즉, 손상된 신경학적 회복) 발생 위험 증가와 연관되어 있다고 가정합니다.

주요 목표:

연구자들은 BOLD fMRI를 사용하여 EVT 후 초기 기간 동안 재관류 조직에서의 혈류 변화를 특성화하고 EVT 후 90일의 임상 결과와의 관계를 조사하는 것을 목표로 합니다.

부차적 목표:

우리의 부차적 목표는 BOLD-CVR 신호를 동시 획득된 관류 측정치(예: DSC MR 관류 영상 및 시술 중 혈관조영술 징후(조기 정맥 충전, 모세혈관 발적 등))와 비교하는 것입니다. 연구자들은 또한 BOLD-CVR 신호와 7일 임상 결과 및 입원 중 임상 악화 간의 연관성을 평가할 것입니다.

연구 결과

이 프로젝트의 연구 질문과 기본 가설을 고려하여, BOLD-CVR 결과(노출 변수)와 사전 정의된 임상 결과 간의 연관성이 조사될 것입니다:

주요 결과:

- 수정 Rankin 점수(mRS)를 통해 측정된 90일 기능적 결과

부차적 결과:

• 7일(퇴원 시) mRS를 통해 측정된 기능적 결과.
• 입원 중 신경학적 악화: 다음 기준 중 하나 이상을 충족하는 새로운 신경학적 악화로 정의됨: 총 NIHSS 점수 증가 ≥2, NIHSS 하위 점수 1a, 1b 또는 1c(의식 수준) 증가 ≥1, 또는 NIHSS 하위 점수 5a, 5b, 6a 또는 6b(운동) 증가 ≥1
• 하이델베르크 분류에 따라 정의된 재관류 조직 내 방사선학적으로 확인된 출혈성 변성.
• 재관류 조직 내 방사선학적으로 확인된 경색 병변 진행.

BOLD-CVR 신호와 임상 및 방사선학적 결과 간의 연관성은 회귀 분석을 사용하여 조사될 것입니다.

또한, 연구자들은 BOLD-CVR 결과와 다양한 표준 혈역학적 영상 매개변수 간의 상관관계를 탐색할 것입니다. 여기에는 다음이 포함됩니다: (a) 재관류 조직 영역 내 뇌혈류(CBF), 뇌혈량(CBV), 평균 통과 시간(MTT) 및 Tmax 값; (b) 치료 후 디지털 감산 혈관조영술(DSA)에서 조기 정맥 충전 또는 모세혈관 발적 징후의 빈도; (c) 허혈 조직 측과 동측인 중대뇌동맥의 수축기 혈류 속도 및 맥동 지수.

기초 특성 수집할 기초 특성에는 연령, 성별, 폐색 측(좌/우), 폐색 혈관(내경동맥, ICA/중대뇌동맥, MCA/양측), 증상 발생 시간, 마지막으로 건강했던 시간, 입원 시 NIHSS 점수, 입원 시 mRS 점수, 알려진 동반 질환(예: 심방세동 존재, 흡연력, 동맥 고혈압, 이상지질혈증, 비만, 당뇨병), 입원 CT 측정치(알버타 뇌졸중 프로그램 조기 CT 점수, ASPECTS; 핵심 부피(mL); 반영구 부피(mL); 반영구-핵심 불일치 부피(mL); 저관류 강도 비율, HIR; 측부 혈관 등급 점수), 급성 재관류 치료 유형(IVT + EVT 또는 EVT 단독), 증상 발생 또는 마지막 건강 시점부터 서혜부 천자 시간(시간), mTICI 등급, MRI 기초 검사 시 DWI 유래 경색 병변 부피(mL)가 포함됩니다.

프로젝트 설계 프로젝트 설계는 단일 기관, 전향적, 관찰 코호트 연구로 구성되며, EVT 후 세 가지 사전 정의된 시점(72시간, 7일, 90일)에서 LVO-AIS 환자에서 BOLD-CVR 영상을 조사하는 것을 목표로 합니다. 기초 특성, 임상 결과 및 표준 혈역학적 영상 기술에서 도출된 결과에 대한 데이터는 연구 기간 동안 전향적으로 수집될 것입니다.

이 프로젝트는 스위스의 주요 1차 뇌졸중 센터인 취리히 대학병원 임상 신경과학 센터에서 수행될 예정이며, 이 기관은 기관 영상 인프라의 일부로 확립된 기술로서 BOLD-CVR을 제공합니다.

연구자들은 이 연구가 참여 환자에게 제공되는 임상적 의사 결정이나 표준 치료에 영향을 미치지 않을 것임을 강조하고 싶습니다.

프로젝트 대상 집단 및 연구 절차

프로젝트 대상 집단, 포함 및 제외 기준:

• 목표 표본 크기: 100명의 환자
• 연구 기간: 2.5년(2025년 6월 - 2027년 12월): 연구자들은 2.5년 동안 목표 표본 크기 100명의 환자를 등록하는 것을 목표로 합니다. 이는 월 3-4명의 환자 포함으로 해석되며, 마지막 3개월은 마지막 포함 환자의 추적 관찰에 할당됩니다.

포함 기준:

• 18세 이상의 남성 및 여성 대상자.
• ICA, MCA(M1- 및/또는 M2-분절) 또는 양측의 새로운 일측성 폐색과 관련된 급성 허혈성 뇌졸중.
• 혈전제거술의 적격성 및 수행.
• 성공적인 재관류 달성, mTICI 점수 ≥2b로 정의됨
• 환자의 서면 동의서 또는 환자가 동의 절차에 참여할 수 없는 경우, 환자의 이익을 보호하기 위해 연구 프로젝트에 관여하지 않는 독립 의사의 서면 승인이 요청됩니다(이 경우, 사후에 환자 또는 가족의 서면 동의서를 획득해야 함). 외국어 사용 환자는 충분한 독일어 능력을 가진 통역사 역할을 할 수 있는 사람에 의해 포함되어야 합니다.

제외 기준:

• 환자의 모든 과학적 연구 참여 거부에 대한 문서화된 증거 또는 확인된 의지.
• MRI에 대한 표준 금기증, 예: 페이스메이커, 금속 보철물, 녹내장, 금속 문신 잉크, 구두 확인 임신.
• 호흡 조작에 협조하지 않거나 협조할 수 없음.
• 중대한 심폐 질환, 예: 심한 조절되지 않은 기관지 천식, 심한 만성 폐쇄성 폐질환(즉, GOLD 단계 ≥III), 미만성 간질성 폐질환, 폐색전증, 급성/아급성 심근경색증, 또는 심한 심부전(즉, NYHA 등급 ≥III). • 증상성 두개내압 증가.
• 하이델베르크 분류에 따른 두개내 출혈 유형 ≥2의 존재.
• 새로운 발작 발병.

모집, 선별 및 동의 절차:

취리히 대학병원 뇌졸중 센터에 내원하여 EVT 적격인 LVO-AIS 환자는 일상 임상 실무에서 프로젝트 책임자와 그의 팀에 의해 연속적으로 모집 대상으로 고려될 것입니다. 모집은 표준 급성 환자 치료에 영향을 미치거나 지연을 초래하지 않도록 EVT가 수행된 후 뇌졸중 중간 치료 병동에서 이루어질 것입니다. 포함 및 제외 기준을 평가하기 위한 초기 환자 선별은 프로젝트 책임자와 그의 팀, 그리고 담당 의사가 의무 기록 검토를 통해 수행할 것입니다. 이 단계에서 제외 기준(예: 심한 심폐 질환)의 존재는 모집 과정에서 즉시 제외로 이어질 것입니다. 이 초기 선별 후에도 후보자가 모집에 여전히 적합하다면, 프로젝트 책임자와 그의 팀은 병동에서 환자를 직접 만나 연구 포함에 대해 논의할 것입니다. 환자가 참여를 고려할 충분한 시간이 주어지며, 모든 질문에 답변할 것입니다. 후보자가 동의 절차에 참여할 수 없는 경우, 환자의 이익을 보호하기 위해 법적 대리인 또는 가족 구성원으로부터 서면 승인을 획득할 것입니다. 그러한 경우, 환자로부터 사후 서면 동의서를 획득할 것입니다.

모집 과정 전반에 걸쳐, 후보자들은 프로젝트 참여 거부가 향후 의료 치료에 영향을 미치지 않을 것임을 분명히 알게 될 것입니다.

연구 절차 전체 프로젝트 기간: 30개월 모집 단계 기간: 27개월 각 참여자의 프로젝트 기간: EVT부터 3개월 계획된 프로젝트 시작(FPFV): 2025년 6월 계획된 프로젝트 종료(LPLV): 2027년 12월

연구 절차 설명

• 환자 모집은 EVT가 수행된 후 LVO-AIS로 입원 중에 이루어질 것입니다.
• 새로운 환자가 연구에 포함되면, 연구 식별 번호가 생성되고 그의/그녀의 기초 특성이 이 프로젝트의 데이터 수집을 위해 생성된 전자 사례 보고서(eCRF)인 "BOLDCVR_postEVT_MasterDatabase.xlsx"라는 Excel 파일에 추가될 것입니다. 이 Excel 파일은 안전한 서버에 저장되며, 연구 팀 구성원만 접근할 수 있고, 백업 조치로 연구 팀 사무실에 잠금 장치로 보관된 하드 드라이브에도 저장됩니다.
• 포함된 환자들은 EVT 후 24-48시간, 5-7일, 90일에 BOLD-CVR 영상을 포함한 총 3회의 MRI 검사를 받을 것입니다. 최종 검사 참여는 대상자의 연구 참여 종료를 의미합니다.
• 임상 결과는 확립된 기관 환자 관리 프로토콜(입원 중, 퇴원 시, 3개월 시 뇌혈관 외래 진료소에서)에 따라 전향적으로 수집되어 eCRF "BOLDCVR_postEVT_MasterDatabase.xlsx"에 추가될 것입니다.

• MRI 검사는 환자가 연구에 등록된 후 3-Tesla Skyra MRI 스캐너(Siemens, Erlangen, Germany)로 수행될 것입니다. 최상의 하드웨어와 소프트웨어를 사용하여 환자 편의를 극대화하고 획득 시간을 최소화할 것입니다. MRI 프로토콜은 다음 시퀀스를 포함합니다:

  • 스카우트: 15초
  • 확산강조영상(DWI): 2분 30초
  • 감수성강조영상(SWI): 3분
  • 3D 체액감쇠역전회복(FLAIR): 6분
  • 3D 비행시간(TOF) 혈관조영술: 4분 15초
  • BOLD fMRI + CO2 자극: 6분 30초: BOLD fMRI 시퀀스 동안, 이전에 보고된 바와 같이 가스 혼합 시스템 RespirActTM(Thornhill Research Institute, Toronto, Canada)을 사용하여 표준화된 이산화탄소(CO2) 자극이 적용되었습니다. 이는 환자 특이적 안정 시 PETCO2에서 100초, 10 mmHg로 증가하여 80초, 그리고 안정 시 PETCO2로 돌아가 220초 동안 이루어졌으며, PETO2 수준은 일정하게 유지되었습니다. 생체 징후(혈압, 산소 포화도 및 심전도 포함)는 잠재적 이상 반응을 즉시 처리하기 위해 세션 동안 지속적으로 모니터링되었습니다.
  • MPRAGE 3D native T1: 5분
  • 가돌리늄 기반 동적 감수성 대비(DSC) 관류: 2분
  • 총 스캔 시간: 29분 30초
• DWI, SWI, 3D FLAIR, 3D TOF, MPRAGE 3D native T1 및 가돌리늄 기반 DSC 관류 영상은 임상 표준 획득 프로토콜에 따라 획득될 것입니다.
• 모든 영상 데이터는 MRI 데이터룸에서 전향적으로 검색되어 안전한 서버와 하드 드라이브 모두에 저장될 것입니다. 환자는 연구 식별 번호에 따라 저장될 것입니다.
• 각 BOLD-CVR 영상 데이터 세트는 처리 및 분석되어 BOLD-CVR 정량적 값을 추출할 것입니다. 영상 분석은 Prof. Fierstra의 연구실 컴퓨터에서만 수행되며, MATLAB2022(The MathWorks, Inc., Natick, United States)와 SPM12(Wellcome Trust Centre for Neuroimaging, Institute of Neurology, University College London)를 활용하는 이전에 설명된 분석 파이프라인을 따를 것입니다. 연구 팀의 승인된 구성원만이 이러한 컴퓨터에 접근할 수 있습니다.

가능한 프로젝트 편향:

연구자들은 우리 프로젝트가 선택 편향과 교란 편향을 포함한 특정 편향에 취약할 수 있음을 인정합니다.

선택 편향의 위험을 완화하기 위해, 연구자들은 우리 기관에 내원하여 EVT를 받는 LVO-AIS 환자의 최대 연속 환자를 포함할 계획입니다. 포함 기준이 환자의 임상 상태에 의해 영향을 받지 않아야 함을 강조하는 것이 중요합니다. 동의 절차에 참여할 수 없는 환자(취약한 환자)도 위에서 설명한 단계를 따라 포함되어야 합니다.

교란 편향의 위험은 연구 질문과 관련된 잠재적 교란 변수를 식별하고 적절한 통계 분석을 통해 이를 통제함으로써 해결될 것입니다.

철회 및 중단

한편, 연구 참여자는 다음과 같은 조건 중 하나가 충족되는 경우 언제든지 연구 팀 구성원에 의해 프로젝트에서 철회될 수 있습니다:

• 연구 참여자 포함 후 제외 기준 중 하나 발생.
• 악성 경색 발생.
• 첫 검사 세션에서 획득된 기초 BOLD-CVR 영상의 낮은 품질.

다른 한편, 참여자는 사전 통지 없이, 설명 없이 언제든지 연구에서 철회할 수 있습니다.

참여자가 추적 MRI 검사(EVT 후 7일 또는 90일) 약속을 놓친 경우, 연구 지속 참여를 권장하고 새로운 약속을 예약하기 위한 노력이 이루어질 것입니다. 추적 관찰 실패 및 철회된 환자는 마스터 데이터베이스에 정확하게 추적될 것입니다.

이 특정 환자 코호트에서 BOLD-CVR 영상 적용과 관련된 새로운 심각한 이상 반응이 확인되는 경우(HRO, 조항 21), 프로젝트는 종료될 것입니다.

통계 및 방법론 관찰 연구 설계와 이 프로젝트의 탐색적 성격을 고려하여, 표본 크기 계산을 수행할 수 없습니다. 제공된 목표 표본 크기(N = 100)는 가능한 한 많은 연속 대상자를 포함하는 것을 고려하여 추정되었습니다.

통계적 유의성은 양측 p 값 < 0.05로 정의될 것입니다. 통계 분석의 탐색적 성격으로 인해, 다중 검정에 대한 수정은 구현되지 않을 것입니다.

규제 측면 및 안전

지역 규정 / 헬싱키 선언:

이 연구 프로젝트는 프로토콜, 헬싱키 선언, 양호한 임상 실무 원칙, 인간 연구법(HRA) 및 인간 연구 규정(HRO) 그리고 기타 지역적으로 관련된 규정에 따라 수행될 것입니다. 프로젝트 책임자는 프로젝트 책임자이자 스폰서로서의 자신의 책임을 인정합니다.

안전 및 보호 조치 통지(HRA 조항 15, HRO 조항 20):

연구 프로젝트 중에 참여자의 안전 또는 건강을 위태롭게 하거나 위험 및 부담과 이익 간의 불균형적인 관계를 초래할 수 있는 상황이 발생하면, 필요한 모든 보호 조치가 지체 없이 취해져야 합니다.

연구 프로젝트 수행 중 즉각적인 안전 및 보호 조치를 취해야 하는 경우, 프로젝트 책임자와 스폰서에게 즉시(24시간 이내) 통지됩니다. 윤리위원회는 이러한 조치와 이를 필요로 하는 상황을 BASEC를 통해 7일 이내에 통보받을 것입니다.

심각한 사건(HRO 조항 21):

심각한 사건이 발생하면, 연구 프로젝트가 중단되고 윤리위원회는 HRO 조항 211에 따라 상황을 BASEC를 통해 7일 이내에 통보받을 것입니다.

수정안 프로젝트 설정, 프로토콜 및 관련 프로젝트 문서에 대한 중대한 변경은 구현 전에 HRO 조항 18에 따라 윤리위원회에 승인을 위해 제출될 것입니다. 예외는 참여자를 보호하기 위해 즉시 취해져야 하는 조치입니다.