Untersuchung der Veränderungen der Hirndurchblutung bei Patienten mit akutem ischämischem Schlaganfall nach erfolgreicher endovaskulärer Thrombektomie (RESTORE-AIS)

Einführung:

Der akute ischämische Schlaganfall (AIS) ist ein bedeutendes globales Gesundheitsproblem und stellt die zweithäufigste Todesursache und die dritthäufigste Ursache für Behinderungen dar. In bis zu 46 % der Fälle wird AIS durch den akuten Verschluss eines großen Hirngefäßes verursacht, was zum Verlust des Blutflusses in einem bestimmten Teil des Gehirns (d. h. Gewebeischämie) führt und zu schweren neurologischen Defiziten führt. Die Belastung durch diese Defizite und ischämische Gewebeschäden kann durch die endovaskuläre Thrombektomie (EVT) deutlich reduziert oder sogar vollständig rückgängig gemacht werden, ein Verfahren, das darauf abzielt, das blockierte Gefäß durch Entfernung des Blutgerinnsels (Rekanalisierung) wieder zu öffnen und die Hirndurchblutung wiederherzustellen. In der klinischen Praxis erleben jedoch fast die Hälfte der Patienten trotz erfolgreicher Rekanalisation keine ausreichende neurologische Verbesserung – ein Phänomen, das als Reperfusionsversagen oder klinisch ineffektive Reperfusion bezeichnet wird. Dieser Zustand ist gekennzeichnet durch das Fortschreiten von Hirnschäden, hämorrhagische Transformation des infarktierten Bereichs und schlechte klinische Scores kurz- und langfristig. Aufgrund seiner klinischen Relevanz wurden Anstrengungen unternommen, um dieses Phänomen besser zu verstehen. Mehrere Studien in Tiermodellen haben verschiedene mögliche pathophysiologische Mechanismen identifiziert, die zum Reperfusionsversagen beitragen können, einschließlich mikrovaskulärer Schäden, Entzündungsreaktion, mikrovaskulärer Okklusion und neurovaskulärer Dysfunktion. Eine beeinträchtigte Autoregulation des Hirngewebes scheint eine hämodynamische Bedingung zu sein, die das Reperfusionsversagen charakterisiert und einen Teil dieser potenziellen Mechanismen verknüpft. Kürzlich wurden zahlreiche Bildgebungstechniken vorgeschlagen, um das Reperfusionsversagen in klinischen Patientenpopulationen zu untersuchen, aber bisher bleibt die Anzahl der klinischen Studien begrenzt und keine Bildgebungsmodalität hat sich als überlegen erwiesen. Die Identifizierung des besten Bildgebungsbiomarkers zur Untersuchung dieser Patienten ist von größter Bedeutung, da ein tieferes Verständnis der hämodynamischen Gewebeveränderungen nach EVT und ihrer Assoziation mit klinischen Ergebnissen helfen könnte, Patienten mit einem höheren Risiko für die Entwicklung eines Reperfusionsversagens zu identifizieren. Solche Erkenntnisse könnten möglicherweise zu personalisierten neuroprotektiven Behandlungsstrategien führen und letztlich das klinische Ergebnis nach EVT verbessern.

BOLD-CVR ist eine Magnetresonanztomographie (MRT)-Technik, die für Patienten mit AIS geeignet ist und die Fähigkeit des Hirngewebes misst, Blutflussänderungen zu regulieren (d. h. Autoregulation). Diese Technik beinhaltet die Verabreichung einer standardisierten, reproduzierbaren und sicheren Kohlendioxid (CO2)-Atemherausforderung durch das RespirActTM-Gasmischsystem während der BOLD-funktionellen MRT (fMRT)-Sequenzakquisition. Die CO2-Verabreichung wirkt als vasodilatatorischer Stimulus und induziert eine Blutflusssteigerung in Hirnregionen mit erhaltener Autoregulation. Umgekehrt kann in Regionen mit beeinträchtigter Autoregulation eine unzureichende Blutflusssteigerung oder sogar ein paradoxer Abfall auftreten. Dieses Phänomen, bekannt als „Steal-Phänomen“, stellt einen Indikator für eine schwere hämodynamische Gewebebelastung dar. Änderungen des zerebralen Blutflusses, die durch den CO2-Stimulus induziert werden, werden durch Veränderungen im BOLD-fMRT-Signal erkannt, die Variationen im Oxy-/Desoxyhämoglobin-Verhältnis auf Gewebeebene widerspiegeln. Desoxyhämoglobin-Moleküle weisen paramagnetische Eigenschaften auf, die die T2/T2*-Relaxationszeit in der 3-Tesla-MRT beeinflussen, während Oxyhämoglobin-Moleküle keinen solchen Effekt haben. Folglich führen Verschiebungen im Oxy-/Desoxyhämoglobin-Verhältnis, die durch Blutflussänderungen verursacht werden, zu Veränderungen im BOLD-fMRT-Signal. Auf diese Weise ermöglicht die Kombination der BOLD-fMRT-Sequenz mit einem standardisierten CO2-Stimulus die präzise Messung hämodynamischer Veränderungen des Hirngewebes mit hoher zeitlicher und räumlicher Auflösung sowie hoher Reproduzierbarkeit.

In diesem Projekt zielen die Untersuchenden darauf ab, die Rolle der blutsauerstoffabhängigen zerebrovaskulären Reaktivität (BOLD-CVR) als neuartigen Bildgebungsbiomarker zur Untersuchung des Reperfusionsversagens zu untersuchen. Die Untersuchenden integrieren dabei die BOLD-CVR-Technik in die standardmäßige posttherapeutische Bildgebungsbewertung von Patienten mit LVO-AIS, die an unserer Institution eine EVT erhalten haben, und untersuchen die Beziehung zwischen BOLD-CVR-Signalen und klinischen Ergebnissen.

Projektziele und -design:

Die Untersuchenden stellen die Hypothese auf, dass das Vorhandensein von Hirngewebebereichen, die beeinträchtigte BOLD-CVR-Werte bei Patienten mit LVO-AIS nach endovaskulärer Thrombektomie aufweisen, mit einem höheren Risiko für die Entwicklung eines Reperfusionsversagens (d. h. beeinträchtigte neurologische Erholung) assoziiert ist.

Primäres Ziel:

Die Untersuchenden zielen darauf ab, Blutflussänderungen im reperfundierten Gewebe während der frühen post-EVT-Periode mittels BOLD-fMRT zu charakterisieren und ihre Beziehung zu klinischen Ergebnissen 90 Tage nach EVT zu untersuchen.

Sekundäres Ziel:

Unser sekundäres Ziel ist der Vergleich des BOLD-CVR-Signals mit gemeinsam erfassten Perfusionsmessungen, einschließlich DSC-MR-Perfusionsbildgebung und intraprozeduraler angiographischer Zeichen (z. B. frühe venöse Füllung, Kapillarschimmer); die Untersuchenden werden auch die Assoziation zwischen dem BOLD-CVR-Signal und klinischen Ergebnissen nach 7 Tagen sowie klinischer Verschlechterung im Krankenhaus evaluieren.

Studienergebnisse

Angesichts der Forschungsfrage und zugrundeliegenden Hypothese dieses Projekts wird die Assoziation zwischen BOLD-CVR-Befunden (Expositionsvariable) und vordefinierten klinischen Ergebnissen untersucht:

Primäres Ergebnis:

- Funktionales Ergebnis nach 90 Tagen, gemessen durch den modifizierten Ranking-Score (mRS)

Sekundäre Ergebnisse:

• funktionales Ergebnis nach 7 Tagen (Krankenhausentlassung), gemessen durch mRS.
• neurologische Verschlechterung während des Krankenhausaufenthalts, definiert als jede neue neurologische Verschlechterung, die eines oder mehrere der folgenden Kriterien erfüllt: eine Zunahme des Gesamt-NIHSS-Scores ≥2, eine Zunahme des NIHSS-Subscores 1a, 1b oder 1c (Bewusstseinslage) ≥1 oder eine Zunahme des NIHSS-Subscores 5a, 5b, 6a oder 6b (Motorik) ≥1
• radiologisch bestätigte hämorrhagische Transformation innerhalb des reperfundierten Gewebes, definiert gemäß der Heidelberg-Klassifikation.
• radiologisch bestätigte Infarktläsionsprogression innerhalb des reperfundierten Gewebes.

Die Assoziation zwischen dem BOLD-CVR-Signal und klinischen sowie radiologischen Ergebnissen wird mittels Regressionsanalyse untersucht.

Zusätzlich werden die Untersuchenden Korrelationen zwischen BOLD-CVR-Befunden und verschiedenen standardmäßigen hämodynamischen Bildgebungsparametern untersuchen, einschließlich: (a) zerebraler Blutfluss (CBF), zerebrales Blutvolumen (CBV), mittlere Transitzeit (MTT) und Tmax-Werte im reperfundierten Gewebebereich; (b) die Häufigkeit von früher venöser Füllung oder Kapillarschimmerzeichen in der posttherapeutischen digitalen Subtraktionsangiographie (DSA); (c) systolische Blutflussgeschwindigkeiten und Pulsatilitätsindex in der mittleren Hirnarterie ipsilateral zur ischämischen Gewebeseite.

Baseline-Charakteristika Zu erhebende Baseline-Charakteristika umfassen Alter, Geschlecht, verschlossene Seite (links/rechts), verschlossenes Gefäß (Arteria carotis interna, ICA/Arteria cerebri media, MCA/beide), Symptombeginnzeit, Zeitpunkt des letzten Wohlbefindens, NIHSS-Score bei Krankenhausaufnahme, mRS-Score bei Krankenhausaufnahme, bekannte Komorbiditäten (wie Vorhofflimmern, Raucheranamnese, arterielle Hypertonie, Dyslipidämie, Adipositas, Diabetes), Aufnahme-CT-Metriken (Alberta Stroke Program Early CT Score, ASPECTS; Kernvolumen (in ml); Penumbravolumen (in ml); Penumbra-Kern-Mismatch-Volumen (in ml); Hypoperfusionsintensitätsverhältnis, HIR; Kollateralgradingscore), Art der akuten Reperfusionstherapie (IVT + EVT oder EVT allein), Symptom- oder letztes Wohlbefinden-bis-Leistenpunktion-Zeit (in Stunden), mTICI-Grad, DWI-abgeleitetes Infarktläsionsvolumen (in ml) bei MRT-Baseline-Untersuchung.

Projektdesign Das Projektdesign umfasst eine monozentrische, prospektive, beobachtende Kohortenstudie, die darauf abzielt, die BOLD-CVR-Bildgebung bei Patienten mit LVO-AIS an drei vordefinierten Zeitpunkten nach EVT zu untersuchen: nach 72 Stunden, 7 Tagen und 90 Tagen. Daten zu Baseline-Charakteristika, klinischen Ergebnissen sowie Befunden aus standardmäßigen hämodynamischen Bildgebungstechniken werden prospektiv während der Studienperiode erhoben.

Dieses Projekt wird am Klinischen Neurowissenschaftszentrum des Universitätsspitals Zürich durchgeführt, einem führenden primären Stroke Center in der Schweiz, das BOLD-CVR als etablierte Technik als Teil seiner institutionellen Bildgebungsinfrastruktur anbietet.

Die Untersuchenden möchten betonen, dass diese Studie die klinische Entscheidungsfindung oder die Standardversorgung der teilnehmenden Patienten nicht beeinflussen wird.

Projektpopulation und Studienprozedur

Projektpopulation, Einschluss- und Ausschlusskriterien:

• Ziel-Stichprobengröße: 100 Patienten
• Studienperiode: 2,5 Jahre (Juni 2025 – Dezember 2027): Die Untersuchenden zielen darauf ab, eine Ziel-Stichprobengröße von 100 Patienten über einen Zeitraum von 2,5 Jahren zu rekrutieren. Dies entspricht einer Einschlussrate von 3–4 Patienten pro Monat, wobei die letzten drei Monate für die Nachverfolgung der zuletzt eingeschlossenen Patienten vorgesehen sind.

Einschlusskriterien:

• Männliche und weibliche Probanden >18 Jahre alt.
• Akuter ischämischer Schlaganfall im Zusammenhang mit einem neuen unilateralen Verschluss der ICA, MCA (M1- und/oder M2-Segment) oder beider.
• Eignung und Durchführung einer endovaskulären Thrombektomie.
• Erreichen einer erfolgreichen Rekanalisation, definiert als mTICI-Score ≥2b
• Schriftliche Einwilligungserklärung des Patienten oder, wenn der Patient nicht an der Einwilligungsprozedur teilnehmen kann, wird die schriftliche Autorisierung eines unabhängigen, nicht am Forschungsprojekt beteiligten Arztes angefordert, um die Interessen der Patienten zu wahren (in diesem Fall musste eine nachträgliche schriftliche Einwilligungserklärung des Patienten oder der nächsten Angehörigen eingeholt werden). Fremdsprachige Patienten sollten durch eine Person mit ausreichenden Deutschkenntnissen eingeschlossen werden, die als Übersetzer fungieren kann.

Ausschlusskriterien:

• Dokumentierter Nachweis oder bestätigte Bereitschaft des Patienten, an keiner wissenschaftlichen Studie teilzunehmen.
• Standardkontraindikationen für MRT, wie Herzschrittmacher, metallische Prothesen, Glaukom, metallische Tätowierfarben, verbal bestätigte Schwangerschaft.
• Unwillig oder unfähig, mit Atemmanövern zusammenzuarbeiten.
• Schwere kardiopulmonale Erkrankungen, wie schwere unkontrollierte Asthma bronchiale, schwere chronisch obstruktive Lungenerkrankung (d. h. GOLD-Stadium ≥III), diffuse interstitielle Lungenerkrankung, Lungenembolie, akuter/subakuter Myokardinfarkt oder schwere Herzinsuffizienz (d. h. NYHA-Klasse ≥III). • Symptomatisch erhöhter intrakranieller Druck.
• Vorhandensein von intrakranieller Blutung Typ ≥2 gemäß der Heidelberg-Klassifikation.
• Neuauftreten von Krampfanfällen.

Rekrutierung, Screening und Einwilligungsprozedur:

Patienten, die sich im Stroke Center des Universitätsspitals Zürich mit LVO-AIS vorstellen und für EVT geeignet sind, werden konsekutiv für die Rekrutierung durch den Projektleiter und sein Team im täglichen klinischen Alltag in Betracht gezogen. Die Rekrutierung findet auf der Stroke Intermediate Care Unit statt, nachdem die EVT durchgeführt wurde, um jegliche Auswirkungen oder Verzögerungen auf die standardmäßige akute Patientenbehandlung zu vermeiden. Ein initiales Patientenscreening zur Beurteilung der Einschluss- und Ausschlusskriterien wird vom Projektleiter und seinem Team zusammen mit dem behandelnden Arzt durch eine Überprüfung der Patientenakte durchgeführt. Jegliches Vorliegen eines Ausschlusskriteriums (z. B. schwere kardiopulmonale Erkrankung) in diesem Stadium führt zum sofortigen Ausschluss aus dem Rekrutierungsprozess. Wenn ein Kandidat nach diesem initialen Screening immer noch für die Rekrutierung geeignet ist, wird der Projektleiter und sein Team den Patienten persönlich auf der Station ansprechen, um die Studienteilnahme zu besprechen. Dem Patienten wird ausreichend Zeit gegeben, um über die Teilnahme nachzudenken, und alle Fragen werden beantwortet. In Fällen, in denen der Kandidat nicht an der Einwilligungsprozedur teilnehmen kann, wird eine schriftliche Autorisierung von einem gesetzlichen Vertreter oder Familienmitglied eingeholt, um die Interessen des Patienten zu schützen. In solchen Fällen wird eine nachträgliche schriftliche Einwilligungserklärung des Patienten eingeholt.

Während des gesamten Rekrutierungsprozesses werden die Kandidaten klar darüber informiert, dass eine Ablehnung der Teilnahme am Projekt ihre weitere medizinische Behandlung nicht beeinflussen wird.

Studienprozeduren Gesamte Projektdauer: 30 Monate Dauer der Rekrutierungsphase: 27 Monate Projektdauer für jeden Teilnehmer: 3 Monate ab EVT Geplanter Projektstart (FPFV): Juni 2025 Geplantes Projektende (LPLV): Dezember 2027

Beschreibung der Studienprozedur

• Die Patientenrekrutierung erfolgt während des Krankenhausaufenthalts für LVO-AIS, nachdem die EVT durchgeführt wurde.
• Sobald ein neuer Patient in die Studie eingeschlossen wurde, wird eine Studienidentifikationsnummer erstellt und seine/ihre Baseline-Charakteristika werden dem elektronischen Fallberichtsbogen (eCRF) hinzugefügt, der für die Datenerhebung dieses Projekts erstellt wurde, einer Excel-Datei namens „BOLDCVR_postEVT_MasterDatabase.xlsx“. Diese Excel-Datei wird auf einem sicheren Server gespeichert, der nur für Mitglieder des Studienteams zugänglich ist, und als Sicherungsmaßnahme auch auf einer Festplatte, die im Büro des Studienteams unter Verschluss aufbewahrt wird.
• Eingeschlossene Patienten unterziehen insgesamt 3 MRT-Untersuchungen einschließlich BOLD-CVR-Bildgebung nach 24–48 Stunden, 5–7 Tagen und 90 Tagen nach EVT. Die Teilnahme an der finalen Untersuchung markiert das Ende der Beteiligung des Probanden an der Studie.
• Klinische Ergebnisse werden prospektiv gemäß etablierter institutioneller Patientenmanagementprotokolle (während des Krankenhausaufenthalts, bei Entlassung und in der zerebrovaskulären Ambulanz nach 3 Monaten) erhoben und dem eCRF „BOLDCVR_postEVT_MasterDatabase.xlsx“ hinzugefügt.

• MRT-Untersuchungen werden mit einem 3-Tesla-Skyra-MRT-Scanner (Siemens, Erlangen, Deutschland) durchgeführt, nachdem die Patienten in die Studie aufgenommen wurden. Es wird die beste verfügbare Hardware und Software verwendet, um den Patientenkomfort zu maximieren und die Aufnahmezeit zu minimieren. Das MRT-Protokoll umfasst die folgenden Sequenzen:

  • Scout: 15 Sekunden
  • Diffusionsgewichtete Bildgebung (DWI): 2 Minuten und 30 Sekunden
  • Suszeptibilitätsgewichtete Bildgebung (SWI): 3 Minuten
  • 3D Fluid-Attenuated Inversion Recovery (FLAIR): 6 Minuten
  • 3D Time of Flight (TOF)-Angiographie: 4 Minuten und 15 Sekunden
  • BOLD-fMRT + CO2-Stimulus: 6 Minuten und 30 Sekunden: Während der BOLD-fMRT-Sequenz wurde ein standardisierter Kohlendioxid (CO2)-Stimulus unter Verwendung des Gasmischsystems RespirActTM (Thornhill Research Institute, Toronto, Kanada) wie zuvor berichtet angewendet. Dies umfasste 100 Sekunden bei dem patientenspezifischen Ruhe-PETCO2, gefolgt von einem Anstieg um 10 mmHg für 80 Sekunden und dann einer Rückkehr zum Ruhe-PETCO2 für 220 Sekunden, während die PETO2-Spiegel konstant gehalten wurden. Vitalzeichen (einschließlich Blutdruck, Sauerstoffsättigung und Elektrokardiogramm) wurden während der Sitzung kontinuierlich überwacht, um etwaige unerwünschte Ereignisse umgehend zu adressieren.
  • MPRAGE 3D natives T1: 5 Minuten
  • Gadoliniumbasierte Dynamic Susceptibility Contrast (DSC)-Perfusion: 2 Minuten
  • Gesamtscanzeit: 29 Minuten und 30 Sekunden
• DWI, SWI, 3D FLAIR, 3D TOF, MPRAGE 3D natives T1 und gadoliniumbasierte DSC-Perfusionsbildgebung werden gemäß klinischen Standardaufnahmeprotokollen erworben.
• Alle Bildgebungsdaten werden prospektiv aus dem MRT-Datenraum abgerufen und sowohl auf dem sicheren Server als auch auf der Festplatte gespeichert. Patienten werden gemäß ihrer Studienidentifikationsnummer gespeichert.
• Jeder BOLD-CVR-Bildgebungsdatensatz wird verarbeitet und analysiert, um BOLD-CVR-Quantitativwerte zu extrahieren. Die Bildanalyse wird nur auf Computern im Forschungslabor von Prof. Fierstra durchgeführt, gemäß einer zuvor beschriebenen Analysepipeline, die MATLAB2022 (The MathWorks, Inc., Natick, Vereinigte Staaten) und SPM12 (Wellcome Trust Centre for Neuroimaging, Institute of Neurology, University College London) nutzt. Nur autorisierte Mitglieder des Forschungsteams haben Zugang zu diesen Computern.

Mögliche Projektverzerrungen:

Die Untersuchenden erkennen an, dass unser Projekt anfällig für bestimmte Verzerrungen sein kann, einschließlich Selektionsbias und Confounding-Bias.

Um das Risiko eines Selektionsbias zu mindern, planen die Untersuchenden, die maximale Anzahl konsekutiver Patienten, die sich an unserer Institution mit LVO-AIS vorstellen und eine EVT erhalten, einzuschließen. Es ist entscheidend zu betonen, dass die Einschlusskriterien nicht durch den klinischen Status des Patienten beeinflusst werden sollten. Sogar Patienten, die nicht an der Einwilligungsprozedur teilnehmen können – vulnerable Patienten – sollten gemäß den oben beschriebenen Schritten eingeschlossen werden.

Das Risiko eines Confounding-Bias wird durch die Identifizierung potenzieller Confounding-Variablen, die für die Forschungsfrage relevant sind, und deren Kontrolle durch geeignete statistische Analysen adressiert.

Rückzug und Abbruch

Einerseits können Studienteilnehmer von jedem Mitglied des Studienteams jederzeit aus dem Projekt zurückgezogen werden, wenn eine der folgenden Bedingungen erfüllt ist:

• Entwicklung eines der Ausschlusskriterien nach Einschluss des Teilnehmers in die Studie.
• Entwicklung eines malignen Infarkts.
• Niedrige Qualität der Baseline-BOLD-CVR-Bilder, die während der ersten Untersuchungssitzung erworben wurden.

Andererseits können Teilnehmer jederzeit ohne vorherige Ankündigung und ohne Angabe von Gründen aus der Studie zurücktreten.

Wenn ein Teilnehmer einen Termin für eine Nachuntersuchungs-MRT (nach 7 Tagen oder 90 Tagen nach EVT) verpasst, werden Anstrengungen unternommen, um seine weitere Teilnahme an der Studie zu fördern, und ein neuer Termin wird vereinbart. Teilnehmer, die für die Nachverfolgung verloren gehen, und zurückgezogene Patienten werden genau in der Masterdatenbank erfasst.

Wenn ein neues schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis identifiziert wird, das mit der Anwendung der BOLD-CVR-Bildgebung in dieser spezifischen Patientenpopulation verbunden ist (HRO, Art. 21), wird das Projekt beendet.

Statistik und Methodik Angesichts des Beobachtungsstudien-Designs und des explorativen Charakters dieses Projekts kann keine Stichprobengrößenberechnung durchgeführt werden. Die angegebene Ziel-Stichprobengröße (N = 100) wurde unter Berücksichtigung der Einschließung möglichst vieler konsekutiver Probanden geschätzt.

Statistische Signifikanz wird als zweiseitige p-Werte < 0,05 definiert. Aufgrund des explorativen Charakters der statistischen Analyse wird keine Korrektur für multiples Testen implementiert.

Regulatorische Aspekte und Sicherheit

Lokale Vorschriften / Deklaration von Helsinki:

Dieses Forschungsprojekt wird gemäß dem Protokoll, der Deklaration von Helsinki, den Grundsätzen der Guten Klinischen Praxis, dem Humanforschungsgesetz (HFG) und der Humanforschungsverordnung (HFV) sowie anderen lokal relevanten Vorschriften durchgeführt. Der Projektleiter erkennt seine Verantwortlichkeiten sowohl als Projektleiter als auch als Sponsor an.

Meldung von Sicherheits- und Schutzmaßnahmen (HFG Art. 15, HFV Art. 20):

Wenn während des Forschungsprojekts Umstände auftreten, die die Sicherheit oder Gesundheit der Teilnehmer gefährden oder zu einem unverhältnismäßigen Verhältnis zwischen Risiken und Belastungen und Nutzen führen könnten, sind alle erforderlichen Maßnahmen zum Schutz ohne Verzögerung zu ergreifen.

Der Projektleiter und der Sponsor werden unverzüglich (innerhalb von 24 Stunden) benachrichtigt, wenn während der Durchführung des Forschungsprojekts unmittelbare Sicherheits- und Schutzmaßnahmen ergriffen werden müssen. Die Ethikkommission wird über diese Maßnahmen und die Umstände, die sie erforderlich machen, innerhalb von 7 Tagen über BASEC informiert.

Schwerwiegende Ereignisse (HFV Art. 21):

Wenn ein schwerwiegendes Ereignis auftritt, wird das Forschungsprojekt unterbrochen und die Ethikkommission gemäß HFV Art. 211 innerhalb von 7 Tagen über die Umstände via BASEC informiert.

Änderungen Wesentliche Änderungen am Projektaufbau, dem Protokoll und relevanten Projektdokumenten werden der Ethikkommission gemäß HFV Art. 18 zur Genehmigung vorgelegt, bevor sie umgesetzt werden. Ausnahmen sind Maßnahmen, die unmittelbar ergriffen werden müssen, um die Teilnehmer zu schützen.