Výzkum změn průtoku krve v mozku u pacientů s akutní ischemickou cévní mozkovou příhodou po úspěšné endovaskulární trombektomii (RESTORE-AIS)

Úvod:

Akutní ischemická cévní mozková příhoda (AICMP) je významným celosvětovým zdravotním problémem, který představuje druhou nejčastější příčinu úmrtí a třetí nejčastější příčinu invalidity. Až v 46 % případů je AICMP způsobena akutní okluzí velké mozkové cévy, což vede ke ztrátě průtoku krve do určité části mozku (tj. tkáňové ischemii) a způsobuje závažné neurologické deficity. Zátěž těchto deficitů a ischemického poškození tkáně může být významně snížena nebo dokonce zcela zvrátena endovaskulární trombektomií (EVT), což je výkon zaměřený na znovuotevření ucpané cévy odstraněním krevní sraženiny (rekanalizace) a obnovení průtoku krve mozkem. V klinické praxi však téměř polovina pacientů nepociťuje adekvátní neurologické zlepšení navzdory úspěšné rekanalizaci – tento jev se nazývá selhání reperfúze nebo klinicky neúčinná reperfúze. Tento stav je charakterizován progresí poškození mozku, hemoragickou transformací infarktované oblasti a špatnými klinickými skóre v krátkodobém i dlouhodobém horizontu. Vzhledem ke svému klinickému významu byly vynaloženy úsilí na lepší pochopení tohoto jevu. Několik studií na zvířecích modelech identifikovalo různé možné patofyziologické mechanismy, které mohou přispívat k selhání reperfúze, včetně poškození mikrocév, zánětlivé odpovědi, okluze mikrocév a neurovaskulární dysfunkce. Narušená autoregulace mozkové tkáně se zdá být jedním z hemodynamických stavů, který charakterizuje selhání reperfúze a propojuje část těchto potenciálních mechanismů. V poslední době bylo navrženo mnoho zobrazovacích technik pro vyšetřování selhání reperfúze v klinických pacientech, ale dosud zůstává počet klinických studií omezený a žádná zobrazovací modalita se neukázala jako nadřazená. Identifikace nejlepšího zobrazovacího biomarkeru pro studium těchto pacientů je nesmírně důležitá, protože hlubší pochopení hemodynamických změn tkáně po EVT a jejich vztahu ke klinickým výsledkům by mohlo pomoci identifikovat pacienty s vyšším rizikem rozvoje selhání reperfúze. Takové poznatky by potenciálně mohly vést k personalizovaným neuroprotektivním léčebným strategiím a nakonec zlepšit klinický výsledek po EVT.

BOLD-CVR je technika magnetické rezonance (MRI) vhodná pro pacienty s AICMP, schopná měřit schopnost mozkové tkáně regulovat změny průtoku krve (tj. autoregulace). Tato technika zahrnuje podání standardizované, reprodukovatelné a bezpečné respirační zátěže oxidem uhličitým (CO2) prostřednictvím systému míchání plynů RespirActTM během akvizice sekvence BOLD funkční MRI (fMRI). Podání CO2 působí jako vazodilatační stimul, vyvolávající zvýšení průtoku krve v mozkových oblastech s zachovanou autoregulací. Naopak v oblastech s narušenou autoregulací může dojít k nedostatečnému zvýšení průtoku krve nebo dokonce paradoxnímu poklesu. Tento jev, známý jako „fenomén krádeže“, představuje indikátor závažného hemodynamického poškození tkáně. Změny cerebrálního průtoku krve vyvolané stimulem CO2 jsou detekovány prostřednictvím změn signálu BOLD fMRI, které odrážejí variace v poměru oxy-/deoxyhemoglobinu na úrovni tkáně. Molekuly deoxyhemoglobinu vykazují paramagnetické vlastnosti, ovlivňující relaxační čas T2/T2* v 3 Tesla MRI, zatímco molekuly oxyhemoglobinu takový účinek nemají. Následně posuny v poměru oxy-/deoxyhemoglobinu způsobené změnami průtoku krve vedou k alteracím signálu BOLD fMRI. Tímto způsobem kombinace sekvence BOLD fMRI se standardizovaným stimulem CO2 umožňuje přesné měření hemodynamických změn mozkové tkáně s vysokou časovou a prostorovou rozlišovací schopností a vysokou reprodukovatelností.

V tomto projektu se výzkumníci zaměřují na studium role cerebrovaskulární reaktivity závislé na úrovni okysličení krve (BOLD-CVR) jako nového zobrazovacího biomarkeru pro vyšetřování selhání reperfúze. Výzkumníci tak integrují techniku BOLD-CVR do standardního pooperačního zobrazovacího vyšetření pacientů s LVO-AICMP, kteří podstoupili EVT v naší instituci, a zkoumají vztah mezi signály BOLD-CVR a klinickými výsledky.

Cíle a design projektu:

Výzkumníci předpokládají, že přítomnost oblastí mozkové tkáně vykazujících narušené hodnoty BOLD-CVR u pacientů s LVO-AICMP po endovaskulární trombektomii je spojena s vyšším rizikem rozvoje selhání reperfúze (tj. narušeného neurologického zotavení).

Primární cíl:

Výzkumníci si kladou za cíl charakterizovat změny průtoku krve v reperfundované tkáni během časného období po EVT pomocí BOLD fMRI a zkoumat jejich vztah ke klinickým výsledkům 90 dní po EVT.

Sekundární cíl:

Naším sekundárním cílem je porovnat signál BOLD-CVR s současně získanými perfuzními měřeními, včetně DSC MR perfuzního zobrazování a intraprocedurálních angiografických známek (např. časné žilní plnění, kapilární flush); výzkumníci také vyhodnotí asociaci mezi signálem BOLD-CVR a 7denními klinickými výsledky a klinickým zhoršením během hospitalizace.

Studijní výsledky

Vzhledem k výzkumné otázce a základní hypotéze tohoto projektu bude zkoumána asociace mezi nálezy BOLD-CVR (expoziční proměnná) a předdefinovanými klinickými výsledky:

Primární výsledek:

- Funkční výsledek po 90 dnech měřený pomocí modifikovaného Rankinova skóre (mRS)

Sekundární výsledky:

• funkční výsledek po 7 dnech (při propuštění z nemocnice) měřený pomocí mRS.
• neurologické zhoršení během hospitalizace definované jako jakékoli nové neurologické zhoršení, které splňuje 1 nebo více následujících kritérií: zvýšení celkového NIHSS skóre ≥2, zvýšení subskóre NIHSS 1a, 1b nebo 1c (úroveň vědomí) ≥1, nebo zvýšení subskóre NIHSS 5a, 5b, 6a nebo 6b (motorické) ≥1
• radiologicky potvrzená hemoragická transformace v reperfundované tkáni definovaná podle Heidelbergské klasifikace.
• radiologicky potvrzená progrese infarktového ložiska v reperfundované tkáni.

Asociace mezi signálem BOLD-CVR a klinickými i radiologickými výsledky bude zkoumána pomocí regresní analýzy.

Dále výzkumníci prozkoumají korelace mezi nálezy BOLD-CVR a různými standardními hemodynamickými zobrazovacími parametry, včetně: (a) cerebrálního průtoku krve (CBF), cerebrálního objemu krve (CBV), středního tranzitního času (MTT) a hodnot Tmax v oblasti reperfundované tkáně; (b) frekvence časného žilního plnění nebo známky kapilárního flushu v pooperační digitální subtrakční angiografii (DSA); (c) systolických rychlostí průtoku krve a indexu pulzatility v střední mozkové tepně ipsilaterální k ischemické straně tkáně.

Základní charakteristiky Základní charakteristiky ke sběru zahrnují věk, pohlaví, okludovanou stranu (levá/pravá), okludovanou cévu (vnitřní krkavice, ICA/střední mozková tepna, MCA/obě), čas nástupu příznaků, čas posledního vidění v dobrém stavu, NIHSS skóre při přijetí do nemocnice, mRS skóre při přijetí do nemocnice, známé komorbidity (jako přítomnost fibrilace síní, kuřácká anamnéza, arteriální hypertenze, dyslipidémie, obezita, diabetes), přijímací CT metriky (Alberta stroke program early CT score, ASPECTS; objem jádra (v ml); objem penumbry (v ml); objem mismatchu penumbra-jádro (v ml); intenzitní poměr hypoperfúze, HIR; skóre kolaterálního zásobení), typ akutní reperfuzní terapie (IVT + EVT, nebo pouze EVT), čas od příznaků nebo posledního vidění v dobrém stavu k punkci třísla (v hodinách), stupeň mTICI, objem infarktového ložiska odvozený z DWI (v ml) při výchozím vyšetření MRI.

Design projektu Design projektu zahrnuje jednocentrickou, prospektivní, observační kohortovou studii zaměřenou na vyšetřování BOLD-CVR zobrazování u pacientů s LVO-AICMP ve třech předdefinovaných časových bodech po EVT: za 72 hodin, 7 dní a 90 dní. Data o základních charakteristikách, klinických výsledcích a nálezech odvozených ze standardních hemodynamických zobrazovacích technik budou během studie prospektivně sbírány.

Tento projekt bude realizován v Klinickém neurovědním centru Univerzitní nemocnice Curych, předním primárním centru pro cévní mozkové příhody ve Švýcarsku, které nabízí BOLD-CVR jako etablovanou techniku jako součást své institucionální zobrazovací infrastruktury.

Výzkumníci by chtěli zdůraznit, že tato studie neovlivní klinické rozhodování nebo standardní péči poskytovanou účastníkům pacientům.

Populace projektu a studijní postup

Populace projektu, inkluzní a exkluzní kritéria:

• Cílový vzorek: 100 pacientů
• Studijní období: 2,5 roku (červen 2025 - prosinec 2027): Výzkumníci si kladou za cíl zařadit cílový vzorek 100 pacientů během období 2,5 roku. To odpovídá zařazení 3-4 pacientů měsíčně, přičemž poslední tři měsíce jsou vyčleněny pro sledování posledních zařazených pacientů.

Inkluzní kritéria:

• Mužští a ženští subjekty >18 let.
• Akutní ischemická cévní mozková příhoda spojená s novou unilaterální okluzí ICA, MCA (M1- a/nebo M2-segmentu), nebo obou.
• Způsobilost a provedení endovaskulární trombektomie.
• Dosažení úspěšné rekanalizace, definované jako mTICI skóre ≥2b
• Písemný informovaný souhlas pacienta nebo, pokud pacient není schopen účastnit se procesu souhlasu, je vyžadováno písemné pověření nezávislého lékaře nezapojeného do výzkumného projektu k ochraně zájmů pacientů (v takovém případě musí být získán následný písemný informovaný souhlas pacienta nebo nejbližšího příbuzného). Pacienti hovořící cizím jazykem by měli být zařazeni osobou s dostatečnou znalostí němčiny, aby mohla působit jako překladatel.

Exkluzní kritéria:

• Dokumentovaný důkaz nebo potvrzená neochota pacienta účastnit se jakékoli vědecké studie.
• Standardní kontraindikace pro MRI, jako je kardiostimulátor, kovová protéza, glaukom, kovová tetovací barviva, verbálně potvrzené těhotenství.
• Neochota nebo neschopnost spolupracovat s dechovými manévry.
• Závažná kardiopulmonální onemocnění, jako je těžká nekontrolovaná astma bronchiale, těžká chronická obstrukční plicní nemoc (tj. GOLD stadium ≥III), difuzní intersticiální plicní onemocnění, plicní embolie, akutní/subakutní infarkt myokardu nebo těžké srdeční selhání (tj. NYHA třída ≥III). • Symptomatický zvýšený intrakraniální tlak.
• Přítomnost intrakraniálního krvácení typu ≥2 podle Heidelbergské klasifikace.
• Nový nástup záchvatu.

Postup náboru, screeningu a informovaného souhlasu:

Pacienti prezentující se v Centru pro cévní mozkové příhody Univerzitní nemocnice Curych s LVO-AICMP způsobilí pro EVT budou postupně zvažováni pro nábor prostřednictvím vedoucího projektu a jeho týmu v denní klinické praxi. Nábor bude probíhat na jednotce střední péče pro cévní mozkové příhody po provedení EVT, aby se předešlo jakémukoli dopadu nebo zpoždění standardní akutní léčby pacienta. Počáteční screening pacientů k posouzení inkluzních a exkluzních kritérií bude proveden vedoucím projektu a jeho týmem spolu s ošetřujícím lékařem prostřednictvím přezkumu lékařské dokumentace. Jakákoli přítomnost exkluzního kritéria (např. závažné kardiopulmonální onemocnění) v této fázi povede k okamžitému vyloučení z náborového procesu. Pokud je kandidát po tomto počátečním screeningu stále způsobilý pro nábor, vedoucí projektu a jeho tým osobně osloví pacienta na oddělení, aby prodiskutovali zařazení do studie. Bude poskytnut dostatek času na zvážení účasti pacientem a budou zodpovězeny všechny otázky. V případech, kdy se kandidát nemůže účastnit procesu souhlasu, bude získáno písemné pověření od zákonného zástupce nebo člena rodiny k ochraně zájmů pacienta. V takových případech bude získán následný písemný informovaný souhlas od pacienta.

Během celého náborového procesu budou kandidáti jasně informováni, že odmítnutí účasti v projektu neovlivní jejich další lékařské ošetření.

Studijní postupy Celková doba trvání projektu: 30 měsíců Doba trvání náborové fáze: 27 měsíců Doba trvání projektu pro každého účastníka: 3 měsíce od EVT Plánovaný začátek projektu (FPFV): červen 2025 Plánovaný konec projektu (LPLV): prosinec 2027

Popis studijního postupu

• Nábor pacientů bude probíhat během hospitalizace pro LVO-AICMP po provedení EVT.
• Jakmile bude nový pacient zařazen do studie, bude vytvořeno studijní identifikační číslo a jeho/její základní charakteristiky budou přidány do elektronického záznamu o případu (eCRF) vytvořeného pro sběr dat tohoto projektu, souboru Excel s názvem „BOLDCVR_postEVT_MasterDatabase.xlsx“. Tento soubor Excel bude uložen na zabezpečeném serveru, přístupný pouze členům studijního týmu, a jako záložní opatření také na pevném disku zabezpečeném v kanceláři studijního týmu, pod zámkem.
• Zařazení pacienti podstoupí celkem 3 vyšetření MRI včetně BOLD-CVR zobrazování za 24-48 hodin, 5-7 dní a 90 dní po EVT. Účast na závěrečném vyšetření bude označovat konec zapojení subjektu do studie.
• Klinické výsledky budou prospektivně sbírány podle etablovaných institucionálních protokolů pro management pacientů (během hospitalizace, při propuštění a na cerebrovaskulární ambulanci za 3 měsíce) a přidány do eCRF „BOLDCVR_postEVT_MasterDatabase.xlsx“.
• MRI vyšetření budou prováděna na 3-Tesla Skyra MRI skeneru (Siemens, Erlangen, Německo) poté, co budou pacienti zařazeni do studie. Bude použito nejlepší dostupné hardwarové a softwarové vybavení pro maximalizaci komfortu pacienta a minimalizaci doby akvizice. Protokol MRI zahrnuje následující sekvence:
  • Scout: 15 sekund
  • Difúzně vážené zobrazování (DWI): 2 minuty a 30 sekund
  • Susceptibilitně vážené zobrazování (SWI): 3 minuty
  • 3D Fluid-Attenuated Inversion Recovery (FLAIR): 6 minut
  • 3D Time of Flight (TOF) angiografie: 4 minuty a 15 sekund
  • BOLD fMRI + CO2 stimul: 6 minut a 30 sekund: Během sekvence BOLD fMRI byl aplikován standardizovaný stimul oxidem uhličitým (CO2) pomocí systému míchání plynů RespirActTM (Thornhill Research Institute, Toronto, Kanada), jak bylo dříve popsáno. To zahrnovalo 100 sekund při pacientově specifické klidové PETCO2, následované zvýšením o 10 mmHg po dobu 80 sekund a poté návratem ke klidové PETCO2 po dobu 220 sekund, zatímco hladiny PETO2 byly udržovány konstantní. Vitální funkce (včetně krevního tlaku, saturace kyslíkem a elektrokardiogramu) byly během sezení kontinuálně monitorovány pro včasné řešení jakýchkoli potenciálních nežádoucích událostí.
  • MPRAGE 3D nativní T1: 5 minut
  • Gadolinium-based Dynamic Susceptibility Contrast (DSC) perfuze: 2 minuty
  • Celkový čas skenování: 29 minut a 30 sekund
• DWI, SWI, 3D FLAIR, 3D TOF, MPRAGE 3D nativní T1 a Gadolinium-based DSC perfuzní zobrazování budou získány podle klinických standardních akvizičních protokolů.
• Všechna zobrazovací data budou prospektivně načtena z datové místnosti MRI a uložena jak na zabezpečeném serveru, tak na pevném disku. Pacienti budou uloženi podle svého studijního identifikačního čísla.
• Každá datová sada BOLD-CVR zobrazování bude zpracována a analyzována pro extrapolaci kvantitativních hodnot BOLD-CVR. Analýza obrazu bude prováděna pouze na počítačích ve výzkumné laboratoři prof. Fierstry, podle dříve popsaného analytického postupu, který využívá MATLAB2022 (The MathWorks, Inc., Natick, Spojené státy) a SPM12 (Wellcome Trust Centre for Neuroimaging, Institute of Neurology, University College London). K těmto počítačům budou mít přístup pouze autorizovaní členové výzkumného týmu.

Možná zkreslení projektu:

Výzkumníci uznávají, že náš projekt může být náchylný k určitým zkreslením, včetně selekčního zkreslení a zkreslení způsobeného rušivými faktory.

Pro zmírnění rizika selekčního zkreslení plánují výzkumníci zařadit maximální počet po sobě jdoucích pacientů prezentujících se v naší instituci s LVO-AICMP, kteří podstoupí EVT. Je klíčové zdůraznit, že inkluzní kritéria by neměla být ovlivněna klinickým stavem pacienta. I pacienti, kteří nejsou schopni účastnit se procesu souhlasu – zranitelní pacienti – by měli být zařazeni podle výše uvedených kroků.

Riziko zkreslení způsobeného rušivými faktory bude řešeno identifikací potenciálních rušivých proměnných relevantních pro výzkumnou otázku a jejich kontrolou prostřednictvím vhodných statistických analýz.

Odstoupení a ukončení

Na jedné straně mohou být účastníci studie vyřazeni z projektu kterýmkoli členem studijního týmu kdykoli, pokud je splněna kterákoli z následujících podmínek:

• Rozvoj kteréhokoli z exkluzních kritérií po zařazení účastníka do studie.
• Rozvoj maligního infarktu.
• Nízká kvalita výchozích BOLD-CVR snímků získaných během prvního vyšetřovacího sezení.

Na druhé straně se účastníci mohou rozhodnout kdykoli odstoupit ze studie bez předchozího upozornění a bez nutnosti vysvětlení.

Pokud účastník zmešká termín pro následné MRI vyšetření (za 7 dní nebo 90 dní po EVT), budou vynaloženy úsilí na povzbuzení jeho pokračující účasti ve studii a bude naplánován nový termín. Účastníci ztracení pro sledování a vyřazení pacienti budou přesně sledováni v hlavní databázi.

Pokud bude identifikována nová závažná nežádoucí událost spojená s aplikací BOLD-CVR zobrazování v této specifické kohortě pacientů (HRO, čl. 21), bude projekt ukončen.

Statistika a metodologie Vzhledem k observačnímu designu studie a exploratorní povaze tohoto projektu nelze provést výpočet velikosti vzorku. Uvedená cílová velikost vzorku (N = 100) byla odhadnuta s ohledem na zařazení co největšího počtu po sobě jdoucích subjektů.

Statistická významnost bude definována jako oboustranné p hodnoty < 0,05. Kvůli exploratorní povaze statistické analýzy nebude implementována korekce pro vícenásobné testování.

Regulační aspekty a bezpečnost

Místní předpisy / Helsinská deklarace:

Tento výzkumný projekt bude prováděn v souladu s protokolem, Helsinskou deklarací, zásadami správné klinické praxe, Zákonem o výzkumu na lidech (HRA) a Nařízením o výzkumu na lidech (HRO) a dalšími lokálně relevantními předpisy. Vedoucí projektu uznává své odpovědnosti jako vedoucí projektu i zadavatel.

Oznámení bezpečnostních a ochranných opatření (HRA čl. 15, HRO čl. 20):

Pokud během výzkumného projektu nastanou okolnosti, které by mohly ohrozit bezpečnost nebo zdraví účastníků nebo vést k nepoměru mezi riziky a zátěží a přínosy, musí být bez prodlení přijata všechna opatření nezbytná k zajištění ochrany.

Vedoucí projektu a zadavatel jsou neprodleně (do 24 hodin) informováni, pokud musí být během provádění výzkumného projektu přijata okamžitá bezpečnostní a ochranná opatření. Etická komise bude o těchto opatřeních a okolnostech, které je vyžadují, informována prostřednictvím BASEC do 7 dnů.

Závažné události (HRO čl. 21):

Pokud dojde k závažné události, bude výzkumný projekt přerušen a Etická komise bude o okolnostech informována prostřednictvím BASEC do 7 dnů podle HRO čl. 211.

Změny Podstatné změny v nastavení projektu, protokolu a relevantních projektových dokumentech budou před implementací předloženy Etické komisi ke schválení podle HRO čl. 18. Výjimkou jsou opatření, která musí být přijata okamžitě za účelem ochrany účastníků.