Aivoverenkierron muutosten tutkimus akuutin iskeemisen aivohalvauksen potilailla onnistuneen endovaskulaarisen tromboktomian jälkeen (RESTORE-AIS)

Johdanto:

Akuutti iskeeminen aivohalvaus (AIS) on merkittävä maailmanlaajuinen terveyshuoli, joka on toiseksi yleisin kuolinsyy ja kolmanneksi yleisin vammautumisen syy. Jopa 46 % tapauksista AIS:sta aiheutuu suuren aivoverisuonen akuutista tukkeumasta, mikä johtaa verenvirtauksen menettämiseen tietyssä aivojen osassa (eli kudosiskemiaan) ja aiheuttaa vakavia neurologisia vaurioita. Näiden vaurioiden ja iskeemisen kudosvaurion taakkaa voidaan merkittävästi vähentää tai jopa täysin kumota endovaskulaarisella trombektoomialla (EVT), toimenpiteellä, jonka tavoitteena on avata tukossa oleva verisuoni poistamalla verihyytymä (rekanalisaatio) ja palauttamalla aivojen verenvirtaus. Käytännössä kuitenkin lähes puolet potilaista ei koe riittävää neurologista paranemista onnistuneesta rekanalisoinnista huolimatta – ilmiötä, jota kutsutaan reperfuusion epäonnistumiseksi tai kliinisesti tehottomaksi reperfuusioksi. Tämä tila on luonteenomaista aivovaurion etenemisestä, infarktoituneen alueen hemorragisesta muutoksesta sekä heikoista kliinisistä pisteytyksistä lyhyellä ja pitkällä aikavälillä. Kliinisen merkityksensä vuoksi on tehty ponnisteluja tämän ilmiön paremman ymmärtämiseksi. Useat eläinmalleissa tehdyt tutkimukset ovat tunnistaneet useita mahdollisia patofysiologisia mekanismeja, jotka voivat edesauttaa reperfuusion epäonnistumista, mukaan lukien mikrovaskulaariset vauriot, tulehdusvaste, mikrovaskulaarinen okkluusio ja neurovaskulaarinen dysfunktio. Heikentynyt aivokudoksen autoregulaatio näyttää olevan yksi hemodynaaminen tila, joka luonnehtii reperfuusion epäonnistumista ja yhdistää osan näistä mahdollisista mekanismeista. Viime aikoina on ehdotettu useita kuvantamistekniikoita reperfuusion epäonnistumisen tutkimiseen kliinisissä potilasryhmissä, mutta toistaiseksi kliinistutkimusten määrä on edelleen rajoitettu, eikä mikään kuvantamismenetelmä ole noussut ylivoimaiseksi. Parhaan kuvantamisbiomarkkerin tunnistaminen näiden potilaiden tutkimiseen on erittäin tärkeää, koska syvempi ymmärrys hemodynaamisista kudosmuutoksista EVT:n jälkeen ja niiden yhteydestä kliinisiin tuloksiin voisi auttaa tunnistamaan potilaita, joilla on suurempi riski kehittää reperfuusion epäonnistuminen. Tällaiset oivallukset voivat mahdollisesti johtaa henkilökohtaiseen neurosuojeluhoitostrategiaan, mikä lopulta parantaa kliinistä tulosta EVT:n jälkeen.

BOLD-CVR on magneettikuvaus (MRI) -tekniikka, joka soveltuu AIS-potilaille ja kykenee mittaamaan aivokudoksen kykyä säädellä verenvirtauksen muutoksia (eli autoregulaatiota). Tämä tekniikka sisältää standardoidun, toistettavan ja turvallisen hiilidioksidi (CO2) -hengityshaasteen antamisen RespirActTM-kaasuseostusjärjestelmän kautta BOLD-toiminnallisen magneettikuvauksen (fMRI) sekvenssien tallennuksen aikana. CO2:n antaminen toimii vasodilataatiostimuluksena, aiheuttaen verenvirtauksen lisääntymisen aivoalueilla, joilla autoregulaatio on säilynyt. Päinvastoin alueilla, joilla autoregulaatio on heikentynyt, verenvirtauksen lisääntyminen voi olla riittämätöntä tai jopa paradoksaalista vähenemistä voi esiintyä. Tätä ilmiötä, joka tunnetaan nimellä "varastointi-ilmiö", pidetään vakavan kudoshemodynaamisen kärsimyksen osoittimena. CO2-stimuluksen aiheuttamat aivojen verenvirtauksen muutokset havaitaan BOLD-fMRI-signaalin muutosten kautta, jotka heijastavat oksi-/deoksihemoglobiinisuhteen vaihtelua kudos-tasolla. Deoksihemoglobiinimolekyyleillä on paramagneettisia ominaisuuksia, jotka vaikuttavat T2/T2*-relaksaationopeuteen 3 Tesla MRI:ssa, kun taas oksihemoglobiinimolekyyleillä ei ole tällaista vaikutusta. Tämän seurauksena verenvirtauksen muutosten aiheuttamat muutokset oksi-/deoksihemoglobiinisuhteessa johtavat muutoksiin BOLD-fMRI-signaalissa. Tällä tavoin BOLD-fMRI-sekvenssin yhdistäminen standardoituun CO2-stimuluksen antaa mahdollisuuden tarkkaan aivokudoshemodynaamisten muutosten mittaamiseen korkealla ajallisella ja tilallisella resoluutiolla sekä hyvällä toistettavuudella.

Tässä hankkeessa tutkijat pyrkivät tutkimaan veren happipitoisuustasosta riippuvan cerebrovaskulaarisen reaktiviteetin (BOLD-CVR) roolia uutena kuvantamisbiomarkkerina reperfuusion epäonnistumisen tutkimisessa. Tutkijat siten integroivat BOLD-CVR-tekniikan osaksi standardoitua jälkihoidon kuvantamisarviointia LVO-AIS-potilaille, jotka ovat käyneet läpi EVT:n instituutiossamme, ja tutkivat BOLD-CVR-signaalien ja kliinisten tulosten välistä suhdetta.

Hankkeen tavoitteet ja suunnittelu:

Tutkijat olettavat, että aivokudosalueiden esiintyminen, joilla on heikentynyt BOLD-CVR-arvo LVO-AIS-potilailla endovaskulaarisen trombektoomian jälkeen, liittyy suurempaan riskiin kehittää reperfuusion epäonnistuminen (eli heikentynyt neurologinen toipuminen).

Ensisijainen tavoite:

Tutkijat pyrkivät kuvaamaan verenvirtauksen muutoksia reperfundoituneessa kudoksessa varhaisella EVT-jälkeisellä aikavälillä käyttämällä BOLD-fMRI:tä ja tutkimaan niiden suhdetta kliinisiin tuloksiin 90 päivää EVT:n jälkeen.

Toissijainen tavoite:

Toissijainen tavoitteemme on verrata BOLD-CVR-signaalia samanaikaisesti kerättyihin perfuusio-mittauksiin, mukaan lukien DSC-MR-perfuusiokuvantaminen ja intraproseduraaliset angiografiset merkit (esim. varhainen laskimotäyttymä, kapillaaripunos); tutkijat arvioivat myös BOLD-CVR-signaalin ja 7 päivän kliinisten tulosten sekä sairaalahoidon aikaisen kliinisen heikkenemisen välisen yhteyden.

Tutkimustulokset

Ottaen huomioon tämän hankkeen tutkimuskysymyksen ja taustaoletuksen, tutkitaan BOLD-CVR-löydösten (altistumismuuttuja) ja ennalta määriteltyjen kliinisten tulosten välistä yhteyttä:

Ensisijainen lopputulos:

- 90 päivän toiminnallinen tulos mitattuna modifioidulla Ranking-pisteillä (mRS)

Toissijaiset lopputulokset:

• toiminnallinen tulos 7 päivän kuluttua (sairaalasta kotiuttaminen) mitattuna mRS:llä.
• neurologinen heikkeneminen sairaalahoidon aikana määriteltynä uutena neurologisena heikkenemisenä, joka täyttää 1 tai useamman seuraavista kriteereistä: kokonais-NIHSS-pisteytyksen kasvu ≥2, NIHSS-alapisteytyksen 1a, 1b tai 1c (tajunnan taso) kasvu ≥1 tai NIHSS-alapisteytyksen 5a, 5b, 6a tai 6b (motorinen) kasvu ≥1
• radiologisesti vahvistettu hemorraginen muutos reperfundoituneessa kudoksessa määriteltynä Heidelberg-luokituksen mukaan.
• radiologisesti vahvistettu infarktileesion eteneminen reperfundoituneessa kudoksessa.

BOLD-CVR-signaalin ja kliinisten sekä radiologisten lopputulosten välistä yhteyttä tutkitaan regressioanalyysin avulla.

Lisäksi tutkijat tutkivat korrelaatioita BOLD-CVR-löydösten ja erilaisten standardoitujen hemodynaamisten kuvantamisparametrien välillä, mukaan lukien: (a) aivojen verenvirtaus (CBF), aivojen veren tilavuus (CBV), keskimääräinen läpikulkuaika (MTT) ja Tmax-arvot reperfundoituneessa kudosalueessa; (b) varhaisen laskimotäyttymän tai kapillaaripunos-merkin esiintyvyys jälkihoidon digitaalisessa subtraktioangiografiassa (DSA); (c) systolinen verenvirtausnopeus ja pulsatiliiteisyysindeksi iskeemisen kudoksen puoleisessa keskiaivoartessoriassa.

Perusominaisuudet Kerättävät perusominaisuudet sisältävät iän, sukupuolen, tukkeutuneen puolen (vasen/oikea), tukkeutuneen verisuonen (sisäinen kaulavaltimo, ICA/keskiaivoartteri, MCA/molemmat), oireiden alkamisajan, viimeksi nähty terveenä -ajan, NIHSS-pisteytyksen sairaalaan tullessa, mRS-pisteytyksen sairaalaan tullessa, tunnetut komorbiditeetit (kuten eteisvärinän esiintyminen, tupakointihistoria, arteriaalinen hypertensio, dyslipidemia, lihavuus, diabetes), sairaalaan tullessa otetun CT:n mittarit (Alberta stroke program early CT score, ASPECTS; ydin tilavuus (ml); penumbra tilavuus (ml); penumbra-ydin epäsuhde tilavuus (ml); hypoperfuusion intensiteettisuhde, HIR; kollateraaliarviointipisteet), akuutin reperfuusion hoidon tyyppi (IVT + EVT tai pelkkä EVT), oireiden- tai viimeksi nähty terveenä -ajan ja nivuslävistyksen välinen aika (tunteina), mTICI-aste, DWI:stä johdettu infarktileesion tilavuus (ml) MRI-perustutkimuksessa.

Hankkeen suunnittelu Hankkeen suunnittelu koostuu yksikeskuksisesta, prospektiivisesta, observaatiokohorttitutkimuksesta, jonka tavoitteena on tutkia BOLD-CVR-kuvantamista LVO-AIS-potilailla kolmessa ennalta määrätyssä aikapisteessä EVT:n jälkeen: 72 tunnissa, 7 päivässä ja 90 päivässä. Tietoja perusominaisuuksista, kliinisistä lopputuloksista sekä standardoitujen hemodynaamisten kuvantamistekniikoiden löydöksistä kerätään prospektiivisesti tutkimusjakson aikana.

Tämä hanke toteutetaan Zürichin yliopistosairaalan Clinical Neuroscience Centerissä, joka on johtava ensisijainen aivohalvauskeskus Sveitsissä ja tarjoaa BOLD-CVR:n vakiintuneena tekniikkana osana institutionaalista kuvantamisinfrastruktuuriaan.

Tutkijat haluavat korostaa, että tämä tutkimus ei vaikuta kliiniseen päätöksentekoon tai osallistuville potilaille tarjottuun standardihoitoon.

Hankeväestö ja tutkimusmenettely

Hankeväestö, sisällyttämis- ja poissulkemiskriteerit:

• Kohdenäytteen koko: 100 potilasta
• Tutkimusjakso: 2,5 vuotta (kesäkuu 2025 – joulukuu 2027): Tutkijat pyrkivät rekrytoimaan kohdenäytteen koon 100 potilasta 2,5 vuoden aikana. Tämä tarkoittaa 3–4 potilaan sisällyttämistä kuukaudessa, ja viimeiset kolme kuukautta varataan viimeksi sisällytettyjen potilaiden seurantaan.

Sisällyttämiskriteerit:

• Mies- ja naispuoliset henkilöt >18 vuotta vanhoja.
• Akuutti iskeeminen aivohalvaus, joka liittyy uuteen yksipuoliseen ICA:n, MCA:n (M1- ja/tai M2-segmentin) tai molempien tukkeutumaan.
• Kelpoisuus ja endovaskulaarisen trombektoomian suorittaminen.
• Onnistuneen rekanalisoinnin saavuttaminen, määriteltynä mTICI-pisteytyksenä ≥2b
• Potilaan kirjallinen tietoon perustuva suostumus tai kun potilas ei kykene osallistumaan suostumusmenettelyyn, pyydetään itsenäisen, tutkimushankkeeseen osallistumattoman lääkärin kirjallista valtuutusta potilaiden etujen suojelemiseksi (siinä tapauksessa potilaan tai lähisukulaisen jälkikäteinen kirjallinen tietoon perustuva suostumus on saatava). Vieraskieliset potilaat tulisi sisällyttää henkilön kautta, jolla on riittävä saksan kielen taito toimia kääntäjänä.

Poissulkemiskriteerit:

• Dokumentoitu todiste tai potilaan vahvistettu haluttomuus osallistua mihinkään tieteelliseen tutkimukseen.
• Standardoidut MRI:n vasta-aiheet, kuten sydämentahdistin, metallinen proteesi, glaukooma, metalliset tatuointivärit, suullisesti vahvistettu raskaus.
• Haluttomuus tai kyvyttömyys yhteistyöhön hengitysmanipulaatioiden kanssa.
• Merkittävät kardiopulmonaaliset sairaudet, kuten vaikea kontrolloimaton astma bronchiale, vaikea krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus (eli GOLD-vaihe ≥III), diffuusi interstitiaalinen keuhkosairaus, keuhkoveritulppa, akuutti/subakuutti sydäninfarkti tai vaikea sydämen vajaatoiminta (eli NYHA-luokka ≥III). • Oireileva kohonnut aivopaine.
• Intrakraniaalisen verenvuodon tyypin ≥2 esiintyminen Heidelberg-luokituksen mukaan.
• Uusi kohtaus.

Rekrytointi, seulonta ja tietoon perustuva suostumusmenettely:

Potilaat, jotka saapuvat Zürichin yliopistosairaalan aivohalvauskeskukseen LVO-AIS:lla ja ovat kelvollisia EVT:lle, tulevat peräkkäisesti harkituiksi rekrytoitaviksi hankkeen johtajan ja hänen tiiminsä kautta päivittäisessä kliinisessä käytännössä. Rekrytointi tapahtuu aivohalvausvälikeholla, kun EVT on suoritettu, välttääkseen minkä tahansa vaikutuksen tai viivästyksen standardoituun akuuttiin potilashoitoon. Alustava potilasseulonta sisällyttämis- ja poissulkemiskriteerien arvioimiseksi suoritetaan hankkeen johtajan ja hänen tiiminsä sekä hoitavan lääkärin toimesta lääketieteellisen asiakirjan tarkastelun kautta. Minkä tahansa poissulkemiskriteerin (esim. vaikea kardiopulmonaalinen sairaus) esiintyminen tässä vaiheessa johtaa välittömään poissulkemiseen rekrytointiprosessista. Jos ehdokas on edelleen kelvollinen rekrytointiin tämän alustavan seulonnan jälkeen, hankkeen johtaja ja hänen tiiminsä lähestyvät potilasta henkilökohtaisesti osastolla keskustellakseen tutkimukseen sisällyttämisestä. Potilaalle annetaan riittävästi aikaa harkita osallistumista, ja kaikkiin kysymyksiin vastataan. Tapauksissa, joissa ehdokas ei kykene osallistumaan suostumusmenettelyyn, saadaan kirjallinen valtuutus lailliselta edustajalta tai perheenjäseneltä potilaan etujen suojelemiseksi. Tällaisissa tapauksissa potilaan jälkikäteinen kirjallinen tietoon perustuva suostumus saadaan.

Koko rekrytointiprosessin ajan ehdokkaille kerrotaan selvästi, että kieltäytyminen osallistumasta hankkeeseen ei vaikuta heidän jatkohoitoon.

Tutkimusmenettelyt Kokonaishankkeen kesto: 30 kuukautta Rekrytointivaiheen kesto: 27 kuukautta Hankkeen kesto kullekin osallistujalle: 3 kuukautta EVT:stä Suunniteltu hankkeen aloitus (FPFV): kesäkuu 2025 Suunniteltu hankkeen päättyminen (LPLV): joulukuu 2027

Tutkimusmenettelyn kuvaus

• Potilasrekrytointi tapahtuu sairaalahoidon aikana LVO-AIS:lle, kun EVT on suoritettu.
• Kun uusi potilas on sisällytetty tutkimukseen, luodaan tutkimustunnus ja hänen perusominaisuutensa lisätään sähköiseen Case Report Formiin (eCRF), joka on luotu tämän hankkeen tiedonkeruulle, Excel-tiedostoon nimeltä "BOLDCVR_postEVT_MasterDatabase.xlsx". Tämä Excel-tiedosto tallennetaan suojatulle palvelimelle, johon vain tutkimustiimin jäsenillä on pääsy, ja varmuuskopiona myös kiintolevyllä, joka on suojattu tutkimustiimin toimistossa lukon ja avaimen takana.
• Sisällytetyt potilaat käyvät läpi yhteensä 3 MRI-tutkimusta, mukaan lukien BOLD-CVR-kuvantamisen 24–48 tunnissa, 5–7 päivässä ja 90 päivässä EVT:n jälkeen. Osallistuminen viimeiseen tutkimukseen merkitsee kohteen osallistumisen päättymistä tutkimukseen.
• Kliiniset lopputulokset kerätään prospektiivisesti vakiintuneiden institutionaalisten potilashallintaprotokollien mukaisesti (sairaalahoidon aikana, kotiuttamisen yhteydessä ja aivoverisuonipoliklinikalla 3 kuukauden kuluttua) ja lisätään eCRF:ään "BOLDCVR_postEVT_MasterDatabase.xlsx".

• MRI-tutkimukset suoritetaan 3-Tesla Skyra MRI-skannerilla (Siemens, Erlangen, Saksa), kun potilaat on rekrytoitu tutkimukseen. Parasta saatavilla olevaa laitteistoa ja ohjelmistoa käytetään potilasmukavuuden maksimoimiseksi ja kuvausajan minimoimiseksi. MRI-protokolla sisältää seuraavat sekvenssit:

  • Scout: 15 sekuntia
  • Diffuusiopainotettu kuvantaminen (DWI): 2 minuuttia ja 30 sekuntia
  • Suskeptibiliteettipainotettu kuvantaminen (SWI): 3 minuuttia
  • 3D Fluid-Attenuated Inversion Recovery (FLAIR): 6 minuuttia
  • 3D Time of Flight (TOF) -angiografia: 4 minuuttia ja 15 sekuntia
  • BOLD fMRI + CO2-stimulus: 6 minuuttia ja 30 sekuntia: BOLD-fMRI-sekvenssin aikana käytettiin standardoitua hiilidioksidi (CO2) -stimulusta kaasuseostusjärjestelmällä RespirActTM (Thornhill Research Institute, Toronto, Kanada) kuten aiemmin raportoitiin. Tämä sisälsi 100 sekuntia potilaskohtaisella lepo-PETCO2:lla, seuraavana 10 mmHg:n nousun 80 sekunnin ajaksi ja sitten paluun lepo-PETCO2:lle 220 sekunnin ajaksi, kun PETO2-tasot pidettiin vakioina. Vitaalimerkkejä (mukaan lukien verenpaine, happisaturaatio ja elektrokardiogrammi) seurattiin jatkuvasti istunnon aikana mahdollisten haittatapahtumien nopeaan käsittelyyn.
  • MPRAGE 3D native T1: 5 minuuttia
  • Gadolinium-pohjainen Dynamic Susceptibility Contrast (DSC) -perfuusio: 2 minuuttia
  • Kokonaiskuvausaika: 29 minuuttia ja 30 sekuntia
• DWI, SWI, 3D FLAIR, 3D TOF, MPRAGE 3D native T1 ja gadolinium-pohjainen DSC-perfuusiokuvantaminen kerätään kliinisten standardoitujen kuvausprotokollien mukaisesti.
• Kaikki kuvantamistiedot haetaan prospektiivisesti MRI-datahuoneesta ja tallennetaan sekä suojatulle palvelimelle että kiintolevylle. Potilaat tallennetaan tutkimustunnuksensa mukaan.
• Jokainen BOLD-CVR-kuvantamisdata-aineisto käsitellään ja analysoidaan BOLD-CVR-kvantitatiivisten arvojen extrapoloimiseksi. Kuva-analyysi suoritetaan vain tietokoneilla prof. Fierstran tutkimuslaboratoriossa, noudattaen aiemmin kuvattua analyysiputkea, joka hyödyntää MATLAB2022:ta (The MathWorks, Inc., Natick, Yhdysvallat) ja SPM12:ta (Wellcome Trust Centre for Neuroimaging, Institute of Neurology, University College London). Vain tutkimustiimin valtuutetuilla jäsenillä on pääsy näihin tietokoneisiin.

Mahdolliset hankkeeseen liittyvät harhat:

Tutkijat tunnustavat, että hankkeemme saattaa olla alttiina tietyille harhoille, mukaan lukien valintaharha ja sekoittumisharha.

Valintaharhan riskin vähentämiseksi tutkijat suunnittelevat sisällyttävänsä mahdollisimman monta peräkkäistä potilasta, jotka saapuvat instituutioomme LVO-AIS:lla ja käyvät läpi EVT:n. On ratkaisevan tärkeää korostaa, että sisällyttämiskriteerien ei tulisi olla riippuvaisia potilaan kliinisestä tilasta. Jopa potilaat, jotka eivät kykene osallistumaan suostumusmenettelyyn – haavoittuvat potilaat – tulisi sisällyttää edellä kuvattujen vaiheiden mukaisesti.

Sekoittumisharhan riski käsitellään tunnistamalla tutkimuskysymykseen liittyvät mahdolliset sekoittavat muuttujat ja kontrolloimalla niitä asianmukaisilla tilastollisilla analyyseillä.

Vetäytyminen ja keskeyttäminen

Toisaalta tutkimukseen osallistujat voidaan vetää pois hankkeesta minkä tahansa tutkimustiimin jäsenen toimesta milloin tahansa, jos jokin seuraavista ehdoista täyttyy:

• Minkä tahansa poissulkemiskriteerin kehittyminen osallistujan sisällyttämisen jälkeen tutkimukseen.
• Pahanlaatuisen infarktin kehittyminen.
• Ensimmäisen tutkimusistunnon aikana kerättyjen perus-BOLD-CVR-kuvien alhainen laatu.

Toisaalta osallistujat voivat halutessaan vetäytyä tutkimuksesta milloin tahansa ilman etukäteisilmoitusta ja selityksen tarpeetta.

Jos osallistuja jättää väliin seuranta-MRI-tutkimuksen ajanvarauksen (7 päivän tai 90 päivän kuluttua EVT:stä), tehdään ponnisteluja kannustaakseen heitä jatkamaan osallistumista tutkimukseen, ja uusi ajanvaraus tehdään. Seurannasta kadonneet osallistujat ja vetäytyneet potilaat seurataan tarkasti master-tietokannassa.

Jos uusi vakava haittatapahtuma, joka liittyy BOLD-CVR-kuvantamisessa tässä tietyssä potilasryhmässä, tunnistetaan (HRO, art. 21), hanke keskeytetään.

Tilastot ja metodologia Ottaen huomioon observaatiotutkimuksen suunnittelun ja tämän hankkeen eksploratiivisen luonteen, otoskoko-laskelmaa ei voida suorittaa. Annettu kohdenäytteen koko (N = 100) on arvioitu ottaen huomioon mahdollisimman monen peräkkäisen kohteen sisällyttäminen.

Tilastollinen merkitsevyys määritellään kaksipuolisiksi p-arvoiksi < 0,05. Tilastoanalyysin eksploratiivisen luonteen vuoksi moninkertaistestauksen korjausta ei toteuteta.

Sääntelyasiat ja turvallisuus

Paikalliset määräykset / Helsingin julistus:

Tämä tutkimushanke toteutetaan protokollan, Helsingin julistuksen, hyvän kliinisen käytännön periaatteiden, ihmistutkimuslain (HRA) ja ihmistutkimusasetuksen (HRO) sekä muiden paikallisesti relevanttien säädösten mukaisesti. Hankkeen johtaja tunnustaa vastuunsa sekä hankkeen johtajana että sponsorina.

Turvallisuus- ja suojelutoimenpiteiden ilmoittaminen (HRA Art. 15, HRO Art. 20):

Jos tutkimushankkeen aikana syntyy olosuhteita, jotka voivat vaarantaa osallistujien turvallisuuden tai terveyden tai johtaa epäsuhteeseen riskien ja rasitteiden sekä hyötyjen välillä, kaikki suojelun varmistamiseksi tarvittavat toimenpiteet on ryhdyttävä toimeen viipymättä.

Hankkeen johtaja ja sponsorille ilmoitetaan välittömästi (24 tunnin sisällä), jos välittömiä turvallisuus- ja suojelutoimenpiteitä on ryhdyttävä toimeen tutkimushankkeen toteutuksen aikana. Eettiselle toimikunnalle ilmoitetaan näistä toimenpiteistä ja niitä vaativista olosuhteista BASECin kautta 7 päivän kuluessa.

Vakavat tapahtumat (HRO Art. 21):

Jos vakava tapahtuma sattuu, tutkimushanke keskeytetään, ja eettiselle toimikunnalle ilmoitetaan olosuhteista BASECin kautta 7 päivän kuluessa HRO Art. 211:n mukaisesti.

Muutokset Merkittävät muutokset hankkeen järjestelyihin, protokollaan ja relevantteihin hankkeeseen liittyviin asiakirjoihin toimitetaan eettiselle toimikunnalle hyväksyttäväksi HRO Art. 18:n mukaisesti ennen toteutusta. Poikkeuksena ovat toimenpiteet, jotka on ryhdyttävä välittömästi toimeen osallistujien suojelemiseksi.