Investigation des modifications du débit sanguin cérébral chez les patients victimes d'un accident vasculaire cérébral ischémique aigu après une thrombectomie endovasculaire réussie (RESTORE-AIS)

Introduction :

L'accident vasculaire cérébral ischémique aigu (AVCi) est un problème de santé mondial majeur, représentant la deuxième cause de décès et la troisième cause d'invalidité. Dans jusqu'à 46 % des cas, l'AVCi est causé par l'occlusion aiguë d'un gros vaisseau cérébral, entraînant une perte du flux sanguin vers une partie spécifique du cerveau (c'est-à-dire une ischémie tissulaire) et provoquant des déficits neurologiques sévères. La charge de ces déficits et des lésions tissulaires ischémiques peut être significativement réduite, voire complètement inversée, grâce à la thrombectomie endovasculaire (TEV), une procédure visant à rouvrir le vaisseau obstrué en retirant le caillot sanguin (recanalisation) et en restaurant le flux sanguin cérébral. Cependant, en pratique clinique, près de la moitié des patients ne présentent pas d'amélioration neurologique adéquate malgré une recanalisation réussie - un phénomène appelé échec de reperfusion ou reperfusion cliniquement inefficace. Cette condition est caractérisée par la progression des lésions cérébrales, la transformation hémorragique de la zone infarcte et de mauvais scores cliniques à court et à long terme. Compte tenu de sa pertinence clinique, des efforts ont été déployés pour mieux comprendre ce phénomène. Plusieurs études sur des modèles animaux ont identifié divers mécanismes physiopathologiques possibles pouvant contribuer à l'échec de reperfusion, notamment les lésions microvasculaires, la réponse inflammatoire, l'occlusion microvasculaire et la dysfonction neurovasculaire. L'altération de l'autorégulation tissulaire cérébrale semble être une condition hémodynamique qui caractérise l'échec de reperfusion et relie une partie de ces mécanismes potentiels. Récemment, de nombreuses techniques d'imagerie ont été proposées pour étudier l'échec de reperfusion dans les populations de patients cliniques, mais, jusqu'à présent, le nombre d'études cliniques reste limité et aucune modalité d'imagerie ne s'est révélée supérieure. L'identification du meilleur biomarqueur d'imagerie pour étudier ces patients est de la plus haute importance car une compréhension plus approfondie des changements hémodynamiques tissulaires après la TEV et de leur association avec les résultats cliniques pourrait aider à identifier les patients à risque plus élevé de développer un échec de reperfusion. De telles connaissances pourraient potentiellement conduire à des stratégies de traitement neuroprotecteur personnalisées, améliorant finalement les résultats cliniques après la TEV.

La RCV-BOLD est une technique d'imagerie par résonance magnétique (IRM), adaptée aux patients atteints d'AVCi, capable de mesurer la capacité du tissu cérébral à réguler les changements de flux sanguin (c'est-à-dire l'autorégulation). Cette technique implique l'administration d'un défi respiratoire standardisé, reproductible et sûr au dioxyde de carbone (CO2) via le système de mélange de gaz RespirActTM pendant l'acquisition de la séquence d'IRM fonctionnelle (IRMf) BOLD. L'administration de CO2 agit comme un stimulus vasodilatateur, induisant une augmentation du flux sanguin dans les régions cérébrales avec une autorégulation préservée. À l'inverse, dans les régions avec une autorégulation altérée, une augmentation insuffisante du flux sanguin ou même une diminution paradoxale peut survenir. Ce phénomène, connu sous le nom de « phénomène de vol », représente un indicateur de souffrance hémodynamique tissulaire sévère. Les changements du flux sanguin cérébral induits par le stimulus CO2 sont détectés par des altérations du signal IRMf BOLD, qui reflètent les variations du rapport oxy-/désoxyhémoglobine au niveau tissulaire. Les molécules de désoxyhémoglobine présentent des propriétés paramagnétiques, affectant le temps de relaxation T2/T2* en IRM 3 Tesla, tandis que les molécules d'oxyhémoglobine n'ont pas cet effet. Par conséquent, les changements dans le rapport oxy-/désoxyhémoglobine causés par les variations du flux sanguin entraînent des altérations du signal IRMf BOLD. De cette manière, la combinaison de la séquence IRMf BOLD avec un stimulus CO2 standardisé permet la mesure précise des changements hémodynamiques du tissu cérébral avec une haute résolution temporelle et spatiale, et une grande reproductibilité.

Dans ce projet, les investigateurs visent à étudier le rôle de la réactivité vasculaire cérébrale dépendante du niveau d'oxygénation sanguine (RCV-BOLD) comme nouveau biomarqueur d'imagerie pour étudier l'échec de reperfusion. Les investigateurs intègrent ainsi la technique RCV-BOLD dans l'évaluation d'imagerie post-traitement standard des patients atteints d'AVCi-LVO ayant subi une TEV dans notre institution et examinent la relation entre les signaux RCV-BOLD et les résultats cliniques.

Objectifs et conception du projet :

Les investigateurs émettent l'hypothèse que la présence de zones de tissu cérébral présentant des valeurs RCV-BOLD altérées chez les patients atteints d'AVCi-LVO après thrombectomie endovasculaire est associée à un risque plus élevé de développer un échec de reperfusion (c'est-à-dire une récupération neurologique altérée).

Objectif principal :

Les investigateurs visent à caractériser les changements de flux sanguin dans le tissu reperfusé pendant la période post-TEV précoce en utilisant l'IRMf BOLD et à examiner leur relation avec les résultats cliniques 90 jours après la TEV.

Objectif secondaire :

Notre objectif secondaire est de comparer le signal RCV-BOLD avec les mesures de perfusion acquises simultanément, y compris l'imagerie de perfusion IRM DSC et les signes angiographiques perprocéduraux (par exemple, remplissage veineux précoce, blush capillaire) ; les investigateurs évalueront également l'association entre le signal RCV-BOLD et les résultats cliniques à 7 jours et la détérioration clinique intra-hospitalière.

Critères de jugement de l'étude

Compte tenu de la question de recherche et de l'hypothèse sous-jacente de ce projet, l'association entre les résultats RCV-BOLD (variable d'exposition) et les résultats cliniques prédéfinis sera étudiée :

Critère de jugement principal :

- Résultat fonctionnel à 90 jours mesuré par le score modifié de Rankin (mRS)

Critères de jugement secondaires :

• résultat fonctionnel à 7 jours (sortie d'hôpital) mesuré par le mRS.
• détérioration neurologique pendant l'hospitalisation définie comme toute nouvelle aggravation neurologique satisfaisant 1 ou plusieurs des critères suivants : une augmentation du score NIHSS total ≥2, une augmentation du sous-score NIHSS 1a, 1b ou 1c (niveau de conscience) ≥1, ou une augmentation du sous-score NIHSS 5a, 5b, 6a ou 6b (moteur) ≥1
• transformation hémorragique confirmée radiologiquement dans le tissu reperfusé définie selon la classification de Heidelberg.
• progression de la lésion infarcte confirmée radiologiquement dans le tissu reperfusé.

L'association entre le signal RCV-BOLD et les résultats cliniques ainsi que radiologiques sera étudiée à l'aide d'une analyse de régression.

De plus, les investigateurs exploreront les corrélations entre les résultats RCV-BOLD et divers paramètres d'imagerie hémodynamique standard, y compris : (a) le flux sanguin cérébral (FSC), le volume sanguin cérébral (VSC), le temps de transit moyen (TTM) et les valeurs Tmax dans la zone de tissu reperfusé ; (b) la fréquence du remplissage veineux précoce ou du signe de blush capillaire dans l'angiographie par soustraction numérique (ASD) post-traitement ; (c) les vitesses de flux sanguin systolique et l'indice de pulsatilité dans l'artère cérébrale moyenne ipsilatérale au côté du tissu ischémique.

Caractéristiques de base Les caractéristiques de base à collecter incluent l'âge, le sexe, le côté occlus (gauche/droit), le vaisseau occlus (artère carotide interne, ACI/artère cérébrale moyenne, ACM/les deux), l'heure de début des symptômes, l'heure de dernière bonne santé, le score NIHSS à l'admission à l'hôpital, le score mRS à l'admission à l'hôpital, les comorbidités connues (telles que la présence de fibrillation auriculaire, les antécédents de tabagisme, l'hypertension artérielle, la dyslipidémie, l'obésité, le diabète), les paramètres de la TDM d'admission (score ASPECTS du programme précoce d'AVC de l'Alberta ; volume du noyau (en mL) ; volume de la pénombre (en mL) ; volume de mismatch pénombre-noyau (en mL) ; rapport d'intensité d'hypoperfusion, RIH ; score de collatéralité), le type de thérapie de reperfusion aiguë (TIV + TEV, ou TEV seule), le délai symptômes-ou-dernière-bonne-santé-à-ponction-fémorale (en heures), le grade mTICI, le volume de la lésion infarcte dérivé de la DWI (en mL) à l'examen IRM de base.

Conception du projet La conception du projet comprend une étude de cohorte observationnelle prospective monocentrique visant à étudier l'imagerie RCV-BOLD chez les patients atteints d'AVCi-LVO à trois moments prédéfinis après la TEV : à 72 heures, 7 jours et 90 jours. Les données sur les caractéristiques de base, les résultats cliniques ainsi que les résultats dérivés des techniques d'imagerie hémodynamique standard seront collectées prospectivement pendant la période d'étude.

Ce projet sera réalisé au Centre de Neurosciences Cliniques de l'Hôpital Universitaire de Zurich, un centre de référence primaire pour l'AVC de premier plan en Suisse qui propose la RCV-BOLD comme technique établie dans le cadre de son infrastructure d'imagerie institutionnelle.

Les investigateurs tiennent à souligner que cette étude n'affectera pas la prise de décision clinique ou le traitement standard fourni aux patients participants.

Population du projet et procédure d'étude

Population du projet, critères d'inclusion et d'exclusion :

• Taille d'échantillon cible : 100 patients
• Période d'étude : 2,5 ans (juin 2025 - décembre 2027) : Les investigateurs visent à recruter un échantillon cible de 100 patients sur une période de 2,5 ans. Cela se traduit par l'inclusion de 3-4 patients par mois, les trois derniers mois étant alloués au suivi des derniers patients inclus.

Critères d'inclusion :

• Sujets masculins et féminins >18 ans.
• Accident vasculaire cérébral ischémique aigu lié à une nouvelle occlusion unilatérale de l'ACI, de l'ACM (segment M1 et/ou M2), ou des deux.
• Éligibilité et réalisation d'une thrombectomie endovasculaire.
• Obtention d'une recanalisation réussie, définie comme un score mTICI ≥2b
• Consentement éclairé écrit du patient ou, lorsque le patient n'est pas en mesure de participer à la procédure de consentement, l'autorisation écrite d'un médecin indépendant non impliqué dans le projet de recherche est demandée pour sauvegarder les intérêts des patients (dans ce cas, un consentement éclairé écrit post hoc du patient ou du plus proche parent devra être obtenu). Les patients parlant une langue étrangère devraient être inclus par une personne ayant une maîtrise suffisante de l'allemand pour agir comme traducteur.

Critères d'exclusion :

• Preuve documentée ou volonté confirmée du patient de ne pas participer à toute étude scientifique.
• Contre-indications standard à l'IRM, telles qu'un stimulateur cardiaque, une prothèse métallique, un glaucome, des encres de tatouage métalliques, une grossesse verbalement confirmée.
• Incapacité ou refus de coopérer avec les manœuvres respiratoires.
• Maladies cardiopulmonaires majeures, telles qu'un asthme bronchique sévère non contrôlé, une maladie pulmonaire obstructive chronique sévère (c'est-à-dire, stade GOLD ≥III), une maladie pulmonaire interstitielle diffuse, une embolie pulmonaire, un infarctus du myocarde aigu/sub-aigu, ou une insuffisance cardiaque sévère (c'est-à-dire, classe NYHA ≥III). • Hypertension intracrânienne symptomatique.
• Présence d'une hémorragie intracrânienne de type ≥2 selon la classification de Heidelberg.
• Apparition récente de crise convulsive.

Procédure de recrutement, de sélection et de consentement éclairé :

Les patients se présentant au centre de l'AVC de l'Hôpital Universitaire de Zurich avec un AVCi-LVO éligible à la TEV seront consécutivement considérés pour le recrutement par le chef de projet et son équipe dans la pratique clinique quotidienne. Le recrutement aura lieu à l'unité de soins intermédiaires pour l'AVC après la réalisation de la TEV pour éviter tout impact ou retard sur le traitement aigu standard du patient. Un dépistage initial du patient pour évaluer les critères d'inclusion et d'exclusion sera réalisé par le chef de projet et son équipe, ainsi que par le médecin traitant, par une revue du dossier médical. Toute présence d'un critère d'exclusion (par exemple, une maladie cardiopulmonaire sévère) à ce stade entraînera une exclusion immédiate du processus de recrutement. Si un candidat est toujours éligible au recrutement après ce dépistage initial, le chef de projet et son équipe aborderont personnellement le patient dans le service pour discuter de l'inclusion dans l'étude. Un temps suffisant sera accordé au patient pour qu'il envisage la participation, et toutes les questions seront abordées. Dans les cas où le candidat est incapable de participer à la procédure de consentement, une autorisation écrite sera obtenue d'un représentant légal ou d'un membre de la famille pour protéger les intérêts du patient. Dans de tels cas, un consentement éclairé écrit post hoc du patient sera obtenu.

Tout au long du processus de recrutement, les candidats seront clairement informés que le refus de participer au projet n'affectera pas leur traitement médical ultérieur.

Procédures d'étude Durée totale du projet : 30 mois Durée de la phase de recrutement : 27 mois Durée du projet pour chaque participant : 3 mois à partir de la TEV Début prévu du projet (FPFV) : juin 2025 Fin prévue du projet (LPLV) : décembre 2027

Description de la procédure d'étude

• Le recrutement des patients aura lieu pendant l'hospitalisation pour AVCi-LVO après la réalisation de la TEV.
• Une fois qu'un nouveau patient a été inclus dans l'étude, un numéro d'identification d'étude sera créé et ses caractéristiques de base seront ajoutées au formulaire de rapport de cas électronique (eCRF) créé pour la collecte de données de ce projet, un fichier Excel nommé "BOLDCVR_postEVT_MasterDatabase.xlsx". Ce fichier Excel sera stocké sur un serveur sécurisé, accessible uniquement aux membres de l'équipe d'étude, et, à titre de mesure de sauvegarde, également sur un disque dur sécurisé dans le bureau de l'équipe d'étude, sous clé.
• Les patients inclus subiront un total de 3 examens IRM incluant l'imagerie RCV-BOLD à 24-48 heures, 5-7 jours et 90 jours après la TEV. La participation à l'examen final marquera la fin de l'implication du sujet dans l'étude.
• Les résultats cliniques seront collectés prospectivement selon les protocoles établis de gestion des patients de l'institution (pendant l'hospitalisation, à la sortie et à la clinique externe cérébrovasculaire à 3 mois) et ajoutés à l'eCRF "BOLDCVR_postEVT_MasterDatabase.xlsx".

• Les examens IRM seront effectués avec un scanner IRM 3-Tesla Skyra (Siemens, Erlangen, Allemagne) après que les patients aient été inscrits à l'étude. Le meilleur matériel et logiciel disponibles seront utilisés pour maximiser le confort du patient et minimiser le temps d'acquisition. Le protocole IRM comprend les séquences suivantes :

  • Scout : 15 secondes
  • Imagerie pondérée en diffusion (DWI) : 2 minutes et 30 secondes
  • Imagerie de susceptibilité magnétique (SWI) : 3 minutes
  • Fluid-Attenuated Inversion Recovery 3D (FLAIR) : 6 minutes
  • Angiographie 3D Time of Flight (TOF) : 4 minutes et 15 secondes
  • IRMf BOLD + stimulus CO2 : 6 minutes et 30 secondes : Pendant la séquence IRMf BOLD, un stimulus dioxyde de carbone (CO2) standardisé a été appliqué en utilisant le système de mélange de gaz RespirActTM (Thornhill Research Institute, Toronto, Canada) comme précédemment rapporté. Cela impliquait 100 secondes à la PETCO2 de repos spécifique au patient, suivies d'une augmentation de 10 mmHg pendant 80 secondes, puis d'un retour à la PETCO2 de repos pendant 220 secondes, tandis que les niveaux de PETO2 étaient maintenus constants. Les signes vitaux (y compris la pression artérielle, la saturation en oxygène et l'électrocardiogramme) ont été surveillés en continu pendant la session pour traiter rapidement tout événement indésirable potentiel.
  • MPRAGE 3D T1 natif : 5 minutes
  • Perfusion par contraste de susceptibilité dynamique à base de gadolinium (DSC) : 2 minutes
  • Temps total de scan : 29 minutes et 30 secondes
• Les imageries DWI, SWI, 3D FLAIR, 3D TOF, MPRAGE 3D T1 natif et perfusion DSC à base de gadolinium seront acquises selon les protocoles d'acquisition standard cliniques.
• Toutes les données d'imagerie seront récupérées prospectivement de la salle de données IRM et stockées à la fois sur le serveur sécurisé et sur le disque dur. Les patients seront enregistrés selon leur numéro d'identification d'étude.
• Chaque ensemble de données d'imagerie RCV-BOLD sera traité et analysé pour extrapoler les valeurs quantitatives RCV-BOLD. L'analyse d'image sera effectuée uniquement sur des ordinateurs du laboratoire de recherche du Prof. Fierstra, suivant un pipeline d'analyse précédemment décrit qui utilise MATLAB2022 (The MathWorks, Inc., Natick, États-Unis) et SPM12 (Wellcome Trust Centre for Neuroimaging, Institute of Neurology, University College London). Seuls les membres autorisés de l'équipe de recherche auront accès à ces ordinateurs.

Biais possibles du projet :

Les investigateurs reconnaissent que notre projet peut être sujet à certains biais, y compris le biais de sélection et le biais de confusion.

Pour atténuer le risque de biais de sélection, les investigateurs prévoient d'inclure le nombre maximum de patients consécutifs se présentant dans notre institution avec un AVCi-LVO qui subissent une TEV. Il est crucial de souligner que les critères d'inclusion ne devraient pas être influencés par l'état clinique du patient. Même les patients incapables de participer à la procédure de consentement - patients vulnérables - devraient être inclus en suivant les étapes décrites ci-dessus.

Le risque de biais de confusion sera abordé en identifiant les variables confusionnelles potentielles pertinentes pour la question de recherche et en les contrôlant par des analyses statistiques appropriées.

Retrait et interruption

D'une part, les participants à l'étude peuvent être retirés du projet par tout membre de l'équipe d'étude à tout moment si l'une des conditions suivantes est remplie :

• Développement de l'un des critères d'exclusion après l'inclusion du participant dans l'étude.
• Développement d'un infarctus malin.
• Faible qualité des images RCV-BOLD de base acquises pendant la première session d'examen.

D'autre part, les participants peuvent choisir de se retirer de l'étude à tout moment sans préavis et sans avoir besoin de fournir une explication.

Si un participant manque un rendez-vous pour un examen IRM de suivi (à 7 jours ou 90 jours après la TEV), des efforts seront faits pour encourager sa participation continue à l'étude, et un nouveau rendez-vous sera programmé. Les participants perdus de vue et les patients retirés seront suivis avec précision dans la base de données principale.

Si un nouvel événement indésirable grave lié à l'application de l'imagerie RCV-BOLD dans cette cohorte spécifique de patients est identifié (ORH, art. 21), le projet sera interrompu.

Statistiques et méthodologie Compte tenu de la conception observationnelle et de la nature exploratoire de ce projet, aucun calcul de taille d'échantillon ne peut être effectué. La taille d'échantillon cible fournie (N = 100) a été estimée en considérant l'inclusion du plus grand nombre possible de sujets consécutifs.

La signification statistique sera définie comme des valeurs p bilatérales < 0,05. En raison de la nature exploratoire de l'analyse statistique, aucune correction pour tests multiples ne sera mise en œuvre.

Aspects réglementaires et sécurité

Réglementations locales / Déclaration d'Helsinki :

Ce projet de recherche sera mené conformément au protocole, à la Déclaration d'Helsinki, aux principes des Bonnes Pratiques Cliniques, à la Loi sur la Recherche sur l'Être Humain (LRH) et à l'Ordonnance sur la Recherche sur l'Être Humain (ORH) ainsi qu'aux autres réglementations localement pertinentes. Le chef de projet reconnaît ses responsabilités à la fois en tant que chef de projet et que Promoteur.

Notification des mesures de sécurité et de protection (LRH Art. 15, ORH Art. 20) :

Si, pendant le projet de recherche, des circonstances surviennent qui pourraient compromettre la sécurité ou la santé des participants ou conduire à une relation disproportionnée entre les risques et les charges et les bénéfices, toutes les mesures nécessaires pour assurer la protection doivent être prises sans délai.

Le chef de projet et le Promoteur sont informés promptement (dans les 24 heures) si des mesures de sécurité et de protection immédiates doivent être prises pendant la conduite du projet de recherche. Le Comité d'Éthique sera informé via BASEC de ces mesures et des circonstances les nécessitant dans les 7 jours.

Événements graves (ORH Art. 21) :

Si un événement grave survient, le projet de recherche sera interrompu, et le Comité d'Éthique sera informé des circonstances via BASEC dans les 7 jours conformément à l'ORH Art. 211.

Amendements Les changements substantiels à la configuration du projet, au protocole et aux documents pertinents du projet seront soumis au Comité d'Éthique pour approbation selon l'ORH Art. 18 avant mise en œuvre. Les exceptions sont les mesures qui doivent être prises immédiatement afin de protéger les participants.