Onderzoek naar veranderingen in de doorbloeding van de hersenen bij patiënten met een acuut ischemisch CVA na succesvolle endovasculaire trombectomie (RESTORE-AIS)

Introductie:

Acuut ischemisch cerebrovasculair accident (AIS) is een belangrijke mondiale gezondheidszorgkwestie die de op één na belangrijkste doodsoorzaak en de derde belangrijkste oorzaak van invaliditeit vertegenwoordigt. In tot 46% van de gevallen wordt AIS veroorzaakt door de acute occlusie van een groot cerebraal vat, wat leidt tot verlies van bloedtoevoer naar een specifiek deel van de hersenen (d.w.z. weefselischemie) en resulteert in ernstige neurologische uitval. De last van deze uitval en ischemische weefselschade kan aanzienlijk worden verminderd of zelfs volledig worden omgekeerd met endovasculaire trombectomie (EVT), een procedure gericht op het heropenen van het geblokkeerde vat door het bloedstolsel te verwijderen (recanalisatie) en de hersenbloedstroom te herstellen. In de klinische praktijk ervaart echter bijna de helft van de patiënten geen adequate neurologische verbetering ondanks succesvolle recanalisatie - een fenomeen dat reperfusiefalen of klinisch ineffectieve reperfusie wordt genoemd. Deze aandoening wordt gekenmerkt door progressie van hersenschade, hemorragische transformatie van het geïnfarcteerde gebied en slechte klinische scores op korte en lange termijn. Gezien de klinische relevantie zijn er inspanningen geleverd om dit fenomeen beter te begrijpen. Verschillende studies in diermodellen hebben verschillende mogelijke pathofysiologische mechanismen geïdentificeerd die kunnen bijdragen aan reperfusiefalen, waaronder microvasculaire schade, inflammatoire respons, microvasculaire occlusie en neurovasculaire disfunctie. Verminderde autoregulatie van het hersenweefsel lijkt een hemodynamische conditie te zijn die reperfusiefalen kenmerkt en een deel van deze potentiële mechanismen verbindt. Onlangs zijn tal van beeldvormingstechnieken voorgesteld om reperfusiefalen te onderzoeken in klinische patiëntenpopulaties, maar tot nu toe blijft het aantal klinische studies beperkt en is er geen beeldvormingsmodaliteit als superieur naar voren gekomen. Het identificeren van de beste beeldvormingsbiomarker om deze patiënten te bestuderen is van het grootste belang omdat een dieper inzicht in hemodynamische weefselveranderingen na EVT en hun associatie met klinische uitkomsten kan helpen bij het identificeren van patiënten met een hoger risico op het ontwikkelen van reperfusiefalen. Dergelijke inzichten kunnen mogelijk leiden tot gepersonaliseerde neuroprotectieve behandelstrategieën, wat uiteindelijk de klinische uitkomst na EVT verbetert.

BOLD-CVR is een magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) techniek, geschikt voor patiënten met AIS, die het vermogen van hersenweefsel om bloedstroomveranderingen te reguleren (d.w.z. autoregulatie) kan meten. Deze techniek omvat de toediening van een gestandaardiseerde, reproduceerbare en veilige koolstofdioxide (CO2) respiratoire uitdaging via het RespirActTM gasmengsysteem tijdens BOLD functionele MRI (fMRI) sequentie-acquisitie. CO2-toediening fungeert als vasodilatoire stimulus, wat een bloedstroomtoename induceert in hersengebieden met behouden autoregulatie. Omgekeerd kan in gebieden met verminderde autoregulatie onvoldoende bloedstroomtoename of zelfs een paradoxale afname optreden. Dit fenomeen, bekend als het "steal fenomeen", vertegenwoordigt een indicator van ernstige hemodynamische weefselschade. Veranderingen in cerebrale bloedstroom geïnduceerd door de CO2-stimulus worden gedetecteerd door veranderingen in het BOLD fMRI signaal, wat variaties in de oxy-/deoxyhemoglobine-ratio op weefselniveau weerspiegelt. Deoxyhemoglobine moleculen vertonen paramagnetische eigenschappen, die de T2/T2* relaxatietijd in 3 Tesla MRI beïnvloeden, terwijl oxyhemoglobine moleculen geen dergelijk effect hebben. Bijgevolg leiden verschuivingen in de oxy-/deoxyhemoglobine-ratio veroorzaakt door bloedstroomveranderingen tot veranderingen in het BOLD fMRI signaal. Op deze manier maakt de combinatie van BOLD fMRI sequentie met een gestandaardiseerde CO2-stimulus een precieze meting van hemodynamische veranderingen in hersenweefsel mogelijk met hoge temporele en ruimtelijke resolutie en hoge reproduceerbaarheid.

In dit project beogen de onderzoekers de rol van bloedoxygenatieniveau-afhankelijke cerebrovasculaire reactiviteit (BOLD-CVR) als nieuwe beeldvormingsbiomarker te bestuderen om reperfusiefalen te onderzoeken. De onderzoekers integreren daarbij de BOLD-CVR techniek in de standaard post-behandeling beeldvormingsbeoordeling van patiënten met LVO-AIS die EVT hebben ondergaan in onze instelling en onderzoeken de relatie tussen BOLD-CVR signalen en klinische uitkomsten.

Projectdoelstellingen en -ontwerp:

De onderzoekers veronderstellen dat de aanwezigheid van hersengebieden met verminderde BOLD-CVR waarden bij patiënten met LVO-AIS na endovasculaire trombectomie geassocieerd is met een hoger risico op het ontwikkelen van reperfusiefalen (d.w.z. verminderd neurologisch herstel).

Primaire doelstelling:

De onderzoekers beogen bloedstroomveranderingen in gereperfuseerd weefsel tijdens de vroege post-EVT periode te karakteriseren met behulp van BOLD fMRI en hun relatie met klinische uitkomsten 90 dagen na EVT te onderzoeken.

Secundaire doelstelling:

Onze secundaire doelstelling is om het BOLD-CVR signaal te vergelijken met gelijktijdig verkregen perfusiemetingen, waaronder DSC MR perfusiebeeldvorming en intraprocedurale angiografische tekenen (bijv. vroege veneuze vulling, capillaire blush); de onderzoekers zullen ook de associatie tussen BOLD-CVR signaal en 7-daagse klinische uitkomsten en klinische verslechtering tijdens ziekenhuisopname evalueren.

Studie-uitkomsten

Gezien de onderzoeksvraag en onderliggende hypothese van dit project, zal de associatie tussen BOLD-CVR bevindingen (blootstellingsvariabele) en vooraf gedefinieerde klinische uitkomsten worden onderzocht:

Primaire uitkomst:

- 90-daagse functionele uitkomst gemeten via de gemodificeerde Ranking Score (mRS)

Secundaire uitkomst:

• functionele uitkomst na 7 dagen (ziekenhuisontslag) gemeten via mRS.
• neurologische verslechtering tijdens ziekenhuisopname gedefinieerd als elke nieuwe neurologische achteruitgang die voldoet aan 1 of meer van de volgende criteria: een toename van de totale NIHSS score ≥2, een toename in de NIHSS subscore 1a, 1b of 1c (bewustzijnsniveau) ≥1, of een toename in de NIHSS subscore 5a, 5b, 6a of 6b (motorisch) ≥1
• radiologisch bevestigde hemorragische transformatie binnen het gereperfuseerde weefsel gedefinieerd volgens de Heidelberg-classificatie.
• radiologisch bevestigde infarctlaesieprogressie binnen het gereperfuseerde weefsel.

De associatie tussen BOLD-CVR signaal en klinische evenals radiologische uitkomsten zal worden onderzocht met behulp van regressieanalyse.

Daarnaast zullen de onderzoekers correlaties tussen BOLD-CVR bevindingen en diverse standaard hemodynamische beeldvormingsparameters onderzoeken, waaronder: (a) cerebrale bloedstroom (CBF), cerebraal bloedvolume (CBV), gemiddelde transittijd (MTT) en Tmax waarden in het gereperfuseerde weefselgebied; (b) de frequentie van vroege veneuze vulling of capillaire blush teken in post-behandeling digitale subtractie-angiografie (DSA); (c) systolische bloedstroomsnelheden en pulsatie-index in de middelste cerebrale arterie ipsilateraal aan de ischemische weefselzijde.

Basiskenmerken Basiskenmerken om te verzamelen omvatten leeftijd, geslacht, occlusiezijde (links/rechts), occlusievat (arteria carotis interna, ICA/arteria cerebri media, MCA/beide), symptoombegin tijd, laatste-gezien-gezond tijd, NIHSS score bij ziekenhuisopname, mRS score bij ziekenhuisopname, bekende comorbiditeiten (zoals aanwezigheid van atriumfibrilleren, rookgeschiedenis, arteriële hypertensie, dyslipidemie, obesitas, diabetes), opname CT-metingen (Alberta stroke program early CT score, ASPECTS; kernvolume (in mL); penumbra volume (in mL); penumbra-kern mismatch volume (in mL); hypoperfusie-intensiteitsratio, HIR; collateral grading score), type acute reperfusietherapie (IVT + EVT, of EVT alleen), symptoom- of laatste-gezien-gezond-tot-liespunctie tijd (in uren), mTICI graad, DWI-afgeleid infarctlaesievolume (in mL) bij MRI basisonderzoek.

Projectontwerp Het projectontwerp omvat een single-center, prospectieve, observationele cohortstudie gericht op het onderzoeken van BOLD-CVR beeldvorming bij patiënten met LVO-AIS op drie vooraf bepaalde tijdstippen na EVT: op 72 uur, 7 dagen en 90 dagen. Gegevens over basiskenmerken, klinische uitkomsten evenals bevindingen afgeleid van standaard hemodynamische beeldvormingstechnieken zullen prospectief worden verzameld gedurende de studieperiode.

Dit project zal worden uitgevoerd in het Clinical Neuroscience Center van het Universitair Ziekenhuis Zürich, een toonaangevend primair stroke centrum in Zwitserland dat BOLD-CVR aanbiedt als een gevestigde techniek als onderdeel van de institutionele beeldvormingsinfrastructuur.

De onderzoekers willen benadrukken dat deze studie de klinische besluitvorming of de standaardzorgbehandeling die aan deelnemende patiënten wordt verleend, niet zal beïnvloeden.

Projectpopulatie en studieprocedure

Projectpopulatie, inclusie- en exclusiecriteria:

• Doel steekproefomvang: 100 patiënten
• Studieperiode: 2,5 jaar (juni 2025 - december 2027): De onderzoekers beogen een doel steekproefomvang van 100 patiënten te includeren gedurende een periode van 2,5 jaar. Dit vertaalt zich naar een inclusie van 3-4 patiënten per maand, met de laatste drie maanden toegewezen voor de follow-up van de laatst geïncludeerde patiënten.

Inclusiecriteria:

• Mannelijke en vrouwelijke proefpersonen >18 jaar oud.
• Acuut ischemisch cerebrovasculair accident gerelateerd aan een nieuwe unilaterale occlusie van de ICA, MCA (M1- en/of M2-segment), of beide.
• In aanmerking komen en uitvoering van endovasculaire trombectomie.
• Bereiken van succesvolle recanalisatie, gedefinieerd als mTICI score ≥2b
• Schriftelijk geïnformeerde toestemming van de patiënt of wanneer de patiënt niet in staat is deel te nemen aan het toestemmingsproces, wordt schriftelijke autorisatie van een onafhankelijke arts die niet betrokken is bij het onderzoeksproject aangevraagd om de belangen van de patiënten te beschermen (in dat geval moest achteraf schriftelijke geïnformeerde toestemming van de patiënt of naaste verwant worden verkregen). Buitenlandstalige patiënten moeten worden geïncludeerd door een persoon met voldoende Duitse taalvaardigheid om als vertaler op te treden.

Exclusiecriteria:

• Gedocumenteerd bewijs of een bevestigde bereidheid van de patiënt om niet deel te nemen aan enige wetenschappelijke studie.
• Standaard contra-indicaties voor MRI, zoals pacemaker, metalen prothese, glaucoom, metalen tatoeage-inkten, zwangerschap bevestigd door verbale verklaring.
• Onwillig of niet in staat om mee te werken aan ademhalingsmanoeuvres.
• Ernstige cardiopulmonale aandoeningen, zoals ernstig ongecontroleerd astma bronchiale, ernstige chronische obstructieve longziekte (d.w.z. GOLD stadium ≥III), diffuse interstitiële longziekte, longembolie, acuut/subacuut myocardinfarct, of ernstig hartfalen (d.w.z. NYHA klasse ≥III). • Symptomatische verhoogde intracraniële druk.
• Aanwezigheid van intracraniële bloeding type ≥2 volgens de Heidelberg-classificatie.
• Nieuw ontstane aanval.

Werving, screening en geïnformeerde toestemmingsprocedure:

Patiënten die zich presenteren in het Stroke centrum van het Universitair Ziekenhuis Zürich met LVO-AIS die in aanmerking komen voor EVT, zullen opeenvolgend worden overwogen voor werving door de projectleider en zijn team in de dagelijkse klinische praktijk. Werving zal plaatsvinden op de stroke intermediate care unit nadat EVT is uitgevoerd om enige impact of vertraging op de standaard acute patiëntbehandeling te vermijden. Een initiële patiëntenscreening om inclusie- en exclusiecriteria te beoordelen zal worden uitgevoerd door de projectleider en zijn team, samen met de behandelend arts, via een beoordeling van het medisch dossier. Elke aanwezigheid van een exclusiecriterium (bijv. ernstige cardiopulmonale aandoening) in dit stadium zal resulteren in onmiddellijke uitsluiting van het wervingsproces. Als een kandidaat na deze initiële screening nog steeds in aanmerking komt voor werving, zal de projectleider en zijn team de patiënt persoonlijk benaderen op de afdeling om deelname aan de studie te bespreken. Voldoende tijd zal worden gegeven voor de patiënt om deelname te overwegen en alle vragen zullen worden beantwoord. In gevallen waar de kandidaat niet in staat is deel te nemen aan het toestemmingsproces, zal schriftelijke autorisatie worden verkregen van een wettelijke vertegenwoordiger of familielid om de belangen van de patiënt te beschermen. In dergelijke gevallen zal achteraf schriftelijke geïnformeerde toestemming van de patiënt worden verkregen.

Gedurende het wervingsproces zullen kandidaten duidelijk worden geïnformeerd dat weigeren deel te nemen aan het project hun verdere medische behandeling niet zal beïnvloeden.

Studieprocedures Totale projectduur: 30 maanden Duur van de wervingsfase: 27 maanden Projectduur voor elke deelnemer: 3 maanden vanaf EVT Geplande projectstart (FPFV): juni 2025 Gepland projecteinde (LPLV): december 2027

Studieprocedure beschrijving

• Patiëntwerving zal plaatsvinden tijdens ziekenhuisopname voor LVO-AIS nadat EVT is uitgevoerd.
• Zodra een nieuwe patiënt is geïncludeerd in de studie, zal een studie-identificatienummer worden aangemaakt en zijn/haar basiskenmerken zullen worden toegevoegd aan het elektronische Case Report Form (eCRF) aangemaakt voor de gegevensverzameling van dit project, een Excel-bestand genaamd "BOLDCVR_postEVT_MasterDatabase.xlsx". Dit Excel-bestand zal worden opgeslagen op een beveiligde server, alleen toegankelijk voor leden van het studieteam, en als back-upmaatregel ook op een harde schijf beveiligd in het kantoor van het studieteam, onder slot en grendel.
• Geïncludeerde patiënten zullen in totaal 3 MRI-onderzoeken ondergaan inclusief BOLD-CVR beeldvorming op 24-48 uur, 5-7 dagen en 90 dagen na EVT. Deelname aan het laatste onderzoek markeert het einde van de betrokkenheid van de proefpersoon in de studie.
• Klinische uitkomsten zullen prospectief worden verzameld volgens gevestigde institutionele patiëntmanagementprotocollen (tijdens ziekenhuisopname, bij ontslag en op de cerebrovasculaire polikliniek op 3 maanden) en toegevoegd aan het eCRF "BOLDCVR_postEVT_MasterDatabase.xlsx".

• MRI-onderzoeken zullen worden uitgevoerd met een 3-Tesla Skyra MRI-scanner (Siemens, Erlangen, Duitsland) nadat de patiënten zijn ingeschreven in de studie. De beste beschikbare hardware en software zullen worden gebruikt om patiëntcomfort te maximaliseren en acquisitietijd te minimaliseren. Het MRI-protocol omvat de volgende sequenties:

  • Scout: 15 seconden
  • Diffusion-weighted imaging (DWI): 2 minuten en 30 seconden
  • Susceptibility-weighted imaging (SWI): 3 minuten
  • 3D Fluid-Attenuated Inversion Recovery (FLAIR): 6 minuten
  • 3D Time of Flight (TOF) angiografie: 4 minuten en 15 seconden
  • BOLD fMRI + CO2-stimulus: 6 minuten en 30 seconden: Tijdens de BOLD fMRI sequentie werd een gestandaardiseerde koolstofdioxide (CO2) stimulus toegepast met behulp van het gasmengsysteem RespirActTM (Thornhill Research Institute, Toronto, Canada) zoals eerder gerapporteerd. Dit omvatte 100 seconden op de patiënt-specifieke rustende PETCO2, gevolgd door een toename tot 10 mmHg gedurende 80 seconden, en vervolgens een terugkeer naar rustende PETCO2 gedurende 220 seconden, terwijl PETO2 niveaus constant werden gehouden. Vitaaltekens (inclusief bloeddruk, zuurstofsaturatie en elektrocardiogram) werden continu gemonitord tijdens de sessie om eventuele potentiële bijwerkingen tijdig aan te pakken.
  • MPRAGE 3D native T1: 5 minuten
  • Gadolinium-gebaseerde Dynamic Susceptibility Contrast (DSC) perfusie: 2 minuten
  • Totaal scantijd: 29 minuten en 30 seconden
• DWI, SWI, 3D FLAIR, 3D TOF, MPRAGE 3D native T1 en Gadolinium-gebaseerde DSC perfusiebeeldvorming zullen worden verkregen volgens klinische standaard acquisitieprotocollen.
• Alle beeldvormingsgegevens zullen prospectief worden opgehaald uit de MRI-datakamer en opgeslagen zowel op de beveiligde server als op de harde schijf. Patiënten zullen worden opgeslagen volgens hun studie-identificatienummer.
• Elke BOLD-CVR beeldvormingsdataset zal worden verwerkt en geanalyseerd om BOLD-CVR kwantitatieve waarden te extrapoleren. Beeldanalyse zal alleen worden uitgevoerd op computers in het onderzoekslab van Prof. Fierstra, volgens een eerder beschreven analysepijplijn die MATLAB2022 (The MathWorks, Inc., Natick, Verenigde Staten) en SPM12 (Wellcome Trust Centre for Neuroimaging, Institute of Neurology, University College London) gebruikt. Alleen geautoriseerde leden van het onderzoeksteam zullen toegang hebben tot deze computers.

Mogelijke projectvooroordelen:

De onderzoekers erkennen dat ons project vatbaar kan zijn voor bepaalde vooroordelen, waaronder selectievooroordeel en verstorend vooroordeel.

Om het risico op selectievooroordeel te beperken, zijn de onderzoekers van plan het maximale aantal opeenvolgende patiënten dat zich presenteert in onze instelling met LVO-AIS die EVT ondergaan, te includeren. Het is cruciaal om te benadrukken dat inclusiecriteria niet mogen worden beïnvloed door de klinische status van de patiënt. Zelfs patiënten die niet in staat zijn deel te nemen aan het toestemmingsproces - kwetsbare patiënten - moeten worden geïncludeerd volgens de hierboven beschreven stappen.

Het risico op verstorend vooroordeel zal worden aangepakt door potentiële verstorende variabelen relevant voor de onderzoeksvraag te identificeren en deze te controleren door middel van geschikte statistische analyses.

Terugtrekking en beëindiging

Enerzijds kunnen studiedeelnemers worden teruggetrokken uit het project door elk lid van het studieteam op elk moment als aan een van de volgende voorwaarden wordt voldaan:

• Ontwikkeling van een van de exclusiecriteria na inclusie van de deelnemer in de studie.
• Ontwikkeling van maligne infarct.
• Lage kwaliteit van de baseline BOLD-CVR beelden verkregen tijdens de eerste onderzoekssessie.

Anderzijds kunnen deelnemers ervoor kiezen om zich op elk moment zonder voorafgaande kennisgeving en zonder de noodzaak van een uitleg terug te trekken uit de studie.

Als een deelnemer een afspraak mist voor een follow-up MRI-onderzoek (op 7 dagen of 90 dagen na EVT), zullen er inspanningen worden geleverd om hun voortdurende deelname aan de studie aan te moedigen en zal een nieuwe afspraak worden gepland. Deelnemers die verloren gaan voor follow-up en teruggetrokken patiënten zullen nauwkeurig worden bijgehouden in de masterdatabase.

Als een nieuwe ernstige bijwerking gelinkt aan de toepassing van BOLD-CVR beeldvorming in deze specifieke patiëntcohort wordt geïdentificeerd (HRO, art. 21), zal het project worden beëindigd.

Statistiek en methodologie Gezien het observationele studieontwerp en exploratieve karakter van dit project, kan geen steekproefomvangberekening worden uitgevoerd. De verstrekte doel steekproefomvang (N = 100) is geschat rekening houdend met de inclusie van zoveel mogelijk opeenvolgende proefpersonen.

Statistische significantie wordt gedefinieerd als tweezijdige p-waarden < 0,05. Vanwege het exploratieve karakter van de statistische analyse zal geen correctie voor meervoudig testen worden geïmplementeerd.

Regelgevende aspecten en veiligheid

Lokale regelgeving / Verklaring van Helsinki:

Dit onderzoeksproject zal worden uitgevoerd in overeenstemming met het protocol, de Verklaring van Helsinki, de principes van Good Clinical Practice, de Human Research Act (HRA) en de Human Research Ordinance (HRO) evenals andere lokaal relevante regelgeving. De projectleider erkent zijn verantwoordelijkheden als zowel de projectleider als de Sponsor.

Melding van veiligheids- en beschermingsmaatregelen (HRA Art. 15, HRO Art. 20):

Als tijdens het onderzoeksproject omstandigheden zich voordoen die de veiligheid of gezondheid van de deelnemers in gevaar kunnen brengen of leiden tot een onevenredige relatie tussen de risico's en lasten en de voordelen, moeten alle vereiste maatregelen om bescherming te waarborgen zonder vertraging worden genomen.

De projectleider en de Sponsor worden onmiddellijk op de hoogte gebracht (binnen 24 uur) als onmiddellijke veiligheids- en beschermingsmaatregelen moeten worden genomen tijdens de uitvoering van het onderzoeksproject. De Ethische Commissie zal via BASEC binnen 7 dagen op de hoogte worden gebracht van deze maatregelen en de omstandigheden die deze noodzakelijk maken.

Ernstige gebeurtenissen (HRO Art. 21):

Als een ernstige gebeurtenis plaatsvindt, wordt het onderzoeksproject onderbroken en wordt de Ethische Commissie binnen 7 dagen op de hoogte gebracht van de omstandigheden via BASEC volgens HRO Art. 211.

Amendementen Substantiële wijzigingen aan de projectopzet, het protocol en relevante projectdocumenten zullen ter goedkeuring worden voorgelegd aan de Ethische Commissie volgens HRO Art. 18 voor implementatie. Uitzonderingen zijn maatregelen die onmiddellijk moeten worden genomen om de deelnemers te beschermen.