Indagine sulle variazioni del flusso sanguigno cerebrale nei pazienti con ictus ischemico acuto dopo trombectomia endovascolare riuscita (RESTORE-AIS)

Introduzione:

L'ictus ischemico acuto (AIS) rappresenta un problema sanitario globale significativo, essendo la seconda causa di morte e la terza causa di disabilità. In fino al 46% dei casi, l'AIS è causato dall'occlusione acuta di un grosso vaso cerebrale, che porta alla perdita del flusso sanguigno in una specifica parte del cervello (cioè, ischemia tissutale) e si traduce in gravi deficit neurologici. Il peso di questi deficit e del danno tissutale ischemico può essere significativamente ridotto o addirittura completamente invertito con la trombectomia endovascolare (EVT), una procedura mirata a riaprire il vaso occluso rimuovendo il coagulo di sangue (ricanalizzazione) e ripristinando il flusso sanguigno cerebrale. Tuttavia, nella pratica clinica, quasi la metà dei pazienti non sperimenta un adeguato miglioramento neurologico nonostante una ricanalizzazione riuscita - un fenomeno definito fallimento della riperfusione o riperfusione clinicamente inefficace. Questa condizione è caratterizzata dalla progressione del danno cerebrale, dalla trasformazione emorragica dell'area infartuata e da scarsi punteggi clinici a breve e lungo termine. Data la sua rilevanza clinica, sono stati compiuti sforzi per comprendere meglio questo fenomeno. Diversi studi su modelli animali hanno identificato vari possibili meccanismi fisiopatologici che possono contribuire al fallimento della riperfusione, tra cui danno microvascolare, risposta infiammatoria, occlusione microvascolare e disfunzione neurovascolare. L'autoregolazione tissutale cerebrale compromessa sembra essere una condizione emodinamica che caratterizza il fallimento della riperfusione e collega parte di questi potenziali meccanismi. Recentemente, numerose tecniche di imaging sono state proposte per indagare il fallimento della riperfusione nelle popolazioni cliniche di pazienti, ma, finora, il numero di studi clinici rimane limitato e nessuna modalità di imaging si è dimostrata superiore. Identificare il miglior biomarcatore di imaging per studiare questi pazienti è di fondamentale importanza perché una comprensione più profonda dei cambiamenti emodinamici tissutali dopo l'EVT e della loro associazione con gli esiti clinici potrebbe aiutare a identificare i pazienti a più alto rischio di sviluppare fallimento della riperfusione. Tali intuizioni potrebbero potenzialmente portare a strategie di trattamento neuroprotettivo personalizzate, migliorando infine l'esito clinico dopo l'EVT.

La BOLD-CVR è una tecnica di risonanza magnetica (MRI), adatta per pazienti con AIS, in grado di misurare la capacità del tessuto cerebrale di regolare i cambiamenti del flusso sanguigno (cioè, autoregolazione). Questa tecnica prevede la somministrazione di una sfida respiratoria standardizzata, riproducibile e sicura di anidride carbonica (CO2) attraverso il sistema miscelatore di gas RespirActTM durante l'acquisizione della sequenza di risonanza magnetica funzionale (fMRI) BOLD. La somministrazione di CO2 agisce come stimolo vasodilatatorio, inducendo un aumento del flusso sanguigno nelle regioni cerebrali con autoregolazione preservata. Al contrario, nelle regioni con autoregolazione compromessa, può verificarsi un aumento insufficiente del flusso sanguigno o addirittura una diminuzione paradossale. Questo fenomeno, noto come "fenomeno di furto", rappresenta un indicatore di grave sofferenza emodinamica tissutale. I cambiamenti nel flusso sanguigno cerebrale indotti dallo stimolo di CO2 vengono rilevati attraverso alterazioni nel segnale fMRI BOLD, che riflettono variazioni nel rapporto ossi-/deossiemoglobina a livello tissutale. Le molecole di deossiemoglobina mostrano proprietà paramagnetiche, influenzando il tempo di rilassamento T2/T2* nella MRI a 3 Tesla, mentre le molecole di ossiemoglobina non hanno tale effetto. Di conseguenza, gli spostamenti nel rapporto ossi-/deossiemoglobina causati dai cambiamenti del flusso sanguigno portano ad alterazioni nel segnale fMRI BOLD. In questo modo, la combinazione della sequenza fMRI BOLD con uno stimolo di CO2 standardizzato consente la misurazione precisa dei cambiamenti emodinamici del tessuto cerebrale con alta risoluzione temporale e spaziale e alta riproducibilità.

In questo progetto, i ricercatori mirano a studiare il ruolo della reattività cerebrovascolare dipendente dal livello di ossigenazione del sangue (BOLD-CVR) come nuovo biomarcatore di imaging per indagare il fallimento della riperfusione. I ricercatori integrano quindi la tecnica BOLD-CVR nella valutazione di imaging post-trattamento standard dei pazienti con LVO-AIS che hanno subito EVT presso la nostra istituzione ed esaminano la relazione tra i segnali BOLD-CVR e gli esiti clinici.

Obiettivi e disegno del progetto:

I ricercatori ipotizzano che la presenza di aree di tessuto cerebrale che mostrano valori BOLD-CVR compromessi in pazienti con LVO-AIS dopo trombectomia endovascolare sia associata a un rischio più elevato di sviluppare fallimento della riperfusione (cioè, recupero neurologico compromesso).

Obiettivo primario:

I ricercatori mirano a caratterizzare i cambiamenti del flusso sanguigno nel tessuto riperfuso durante il periodo post-EVT precoce utilizzando la fMRI BOLD ed esaminare la loro relazione con gli esiti clinici a 90 giorni post-EVT.

Obiettivo secondario:

Il nostro obiettivo secondario è confrontare il segnale BOLD-CVR con le misure di perfusione acquisite contemporaneamente, compresa l'imaging di perfusione MR DSC e i segni angiografici intraprocedurali (ad esempio, riempimento venoso precoce, blush capillare); i ricercatori valuteranno anche l'associazione tra il segnale BOLD-CVR e gli esiti clinici a 7 giorni e il deterioramento clinico intraospedaliero.

Esiti dello studio

Data la domanda di ricerca e l'ipotesi sottostante di questo progetto, sarà indagata l'associazione tra i risultati BOLD-CVR (variabile di esposizione) e gli esiti clinici predefiniti:

Esito primario:

- Esito funzionale a 90 giorni misurato attraverso il punteggio di Rankin modificato (mRS)

Esiti secondari:

• esito funzionale a 7 giorni (dimissione ospedaliera) misurato attraverso mRS.
• deterioramento neurologico durante il ricovero definito come qualsiasi nuovo peggioramento neurologico che soddisfi 1 o più dei seguenti criteri: un aumento del punteggio NIHSS totale ≥2, un aumento del sottopunteggio NIHSS 1a, 1b o 1c (livello di coscienza) ≥1, o un aumento del sottopunteggio NIHSS 5a, 5b, 6a o 6b (motorio) ≥1
• trasformazione emorragica confermata radiologicamente all'interno del tessuto riperfuso definita secondo la classificazione di Heidelberg.
• progressione della lesione infartuale confermata radiologicamente all'interno del tessuto riperfuso.

L'associazione tra il segnale BOLD-CVR e gli esiti clinici e radiologici sarà indagata utilizzando l'analisi di regressione.

Inoltre, i ricercatori esploreranno le correlazioni tra i risultati BOLD-CVR e vari parametri di imaging emodinamico standard, inclusi: (a) flusso sanguigno cerebrale (CBF), volume sanguigno cerebrale (CBV), tempo di transito medio (MTT) e valori Tmax nell'area del tessuto riperfuso; (b) la frequenza del riempimento venoso precoce o del segno di blush capillare nell'angiografia digitale per sottrazione (DSA) post-trattamento; (c) velocità del flusso sanguigno sistolico e indice di pulsatilità nell'arteria cerebrale media ipsilaterale al lato del tessuto ischemico.

Caratteristiche basali Le caratteristiche basali da raccogliere includono età, sesso, lato occluso (sinistro/destro), vaso occluso (arteria carotide interna, ICA/arteria cerebrale media, MCA/entrambe), tempo di insorgenza dei sintomi, tempo dell'ultima volta visto bene, punteggio NIHSS al ricovero ospedaliero, punteggio mRS al ricovero ospedaliero, comorbidità note (come presenza di fibrillazione atriale, storia di fumo, ipertensione arteriosa, dislipidemia, obesità, diabete), metriche TC al ricovero (punteggio precoce TC del programma ictus dell'Alberta, ASPECTS; volume del core (in mL); volume della penombra (in mL); volume di mismatch penombra-core (in mL); rapporto di intensità di ipoperfusione, HIR; punteggio di gradazione dei collaterali), tipo di terapia di riperfusione acuta (IVT + EVT, o EVT da sola), tempo da sintomi o ultima volta visto bene a puntura inguinale (in ore), grado mTICI, volume della lesione infartuale derivato da DWI (in mL) all'esame MRI basale.

Disegno del progetto Il disegno del progetto comprende uno studio di coorte prospettico osservazionale monocentrico mirato a indagare l'imaging BOLD-CVR in pazienti con LVO-AIS in tre momenti predefiniti dopo l'EVT: a 72 ore, 7 giorni e 90 giorni. I dati sulle caratteristiche basali, gli esiti clinici e i risultati derivati dalle tecniche di imaging emodinamico standard saranno raccolti prospetticamente durante il periodo di studio.

Questo progetto sarà realizzato presso il Clinical Neuroscience Center dell'Ospedale Universitario di Zurigo, un importante centro ictus primario in Svizzera che offre la BOLD-CVR come tecnica consolidata come parte della sua infrastruttura di imaging istituzionale.

I ricercatori desiderano sottolineare che questo studio non influenzerà il processo decisionale clinico o il trattamento standard fornito ai pazienti partecipanti.

Popolazione del progetto e procedura di studio

Popolazione del progetto, criteri di inclusione ed esclusione:

• Dimensione del campione target: 100 pazienti
• Periodo di studio: 2,5 anni (giugno 2025 - dicembre 2027): I ricercatori mirano a reclutare una dimensione del campione target di 100 pazienti in un periodo di 2,5 anni. Ciò si traduce in un'inclusione di 3-4 pazienti al mese, con gli ultimi tre mesi allocati per il follow-up degli ultimi pazienti inclusi.

Criteri di inclusione:

• Soggetti maschi e femmine >18 anni.
• Ictus ischemico acuto correlato a una nuova occlusione unilaterale della ICA, MCA (segmento M1 e/o M2) o entrambe.
• Eleggibilità ed esecuzione della trombectomia endovascolare.
• Raggiungimento di una ricanalizzazione riuscita, definita come punteggio mTICI ≥2b
• Consenso informato scritto del paziente o, quando il paziente non è in grado di partecipare alla procedura di consenso, viene richiesta l'autorizzazione scritta di un medico indipendente non coinvolto nel progetto di ricerca per salvaguardare gli interessi dei pazienti (in tal caso, deve essere ottenuto il consenso informato scritto post hoc del paziente o del parente più prossimo). I pazienti di lingua straniera devono essere inclusi da una persona con sufficiente conoscenza della lingua tedesca per fungere da traduttore.

Criteri di esclusione:

• Prova documentata o confermata volontà del paziente di non partecipare a nessuno studio scientifico.
• Controindicazioni standard per la MRI, come pacemaker, protesi metalliche, glaucoma, inchiostri per tatuaggi metallici, gravidanza verbalmente confermata.
• Non disposto o incapace di collaborare con le manovre respiratorie.
• Malattie cardiopolmonari maggiori, come asma bronchiale grave non controllata, broncopneumopatia cronica ostruttiva grave (cioè, stadio GOLD ≥III), malattia polmonare interstiziale diffusa, embolia polmonare, infarto miocardico acuto/subacuto o insufficienza cardiaca grave (cioè, classe NYHA ≥III). • Aumento sintomatico della pressione intracranica.
• Presenza di emorragia intracranica tipo ≥2 secondo la classificazione di Heidelberg.
• Nuova insorgenza di crisi epilettiche.

Procedura di reclutamento, screening e consenso informato:

I pazienti che si presentano al centro ictus dell'Ospedale Universitario di Zurigo con LVO-AIS eleggibili per EVT saranno considerati consecutivamente per il reclutamento attraverso il responsabile del progetto e il suo team nella pratica clinica quotidiana. Il reclutamento avverrà nell'unità di cure intermedie per ictus dopo che è stata eseguita l'EVT per evitare qualsiasi impatto o ritardo sul trattamento acuto standard del paziente. Uno screening iniziale del paziente per valutare i criteri di inclusione ed esclusione sarà condotto dal responsabile del progetto e dal suo team, insieme al medico curante, attraverso una revisione della cartella clinica. Qualsiasi presenza di un criterio di esclusione (ad esempio, grave malattia cardiopolmonare) in questa fase comporterà l'esclusione immediata dal processo di reclutamento. Se un candidato è ancora eleggibile per il reclutamento dopo questo screening iniziale, il responsabile del progetto e il suo team si avvicineranno personalmente al paziente in reparto per discutere l'inclusione nello studio. Sarà dato tempo sufficiente al paziente per considerare la partecipazione e tutte le domande saranno affrontate. Nei casi in cui il candidato non sia in grado di partecipare alla procedura di consenso, sarà ottenuta l'autorizzazione scritta da un rappresentante legale o da un familiare per proteggere gli interessi del paziente. In tali casi, sarà ottenuto il consenso informato scritto post hoc dal paziente.

Durante tutto il processo di reclutamento, ai candidati sarà chiaramente comunicato che il rifiuto di partecipare al progetto non influenzerà il loro ulteriore trattamento medico.

Procedure di studio Durata complessiva del progetto: 30 mesi Durata della fase di reclutamento: 27 mesi Durata del progetto per ciascun partecipante: 3 mesi dall'EVT Inizio pianificato del progetto (FPFV): giugno 2025 Fine pianificata del progetto (LPLV): dicembre 2027

Descrizione della procedura di studio

• Il reclutamento dei pazienti avverrà durante il ricovero per LVO-AIS dopo che è stata eseguita l'EVT.
• Una volta che un nuovo paziente è stato incluso nello studio, verrà creato un numero di identificazione dello studio e le sue caratteristiche basali saranno aggiunte al modulo elettronico di raccolta dati (eCRF) creato per la raccolta dati di questo progetto, un file Excel denominato "BOLDCVR_postEVT_MasterDatabase.xlsx". Questo file Excel sarà archiviato su un server sicuro, accessibile solo ai membri del team di studio, e come misura di backup, anche su un disco rigido custodito nell'ufficio del team di studio, sotto chiave.
• I pazienti inclusi saranno sottoposti a un totale di 3 esami MRI inclusa l'imaging BOLD-CVR a 24-48 ore, 5-7 giorni e 90 giorni dopo l'EVT. La partecipazione all'esame finale segnerà la fine del coinvolgimento del soggetto nello studio.
• Gli esiti clinici saranno raccolti prospetticamente secondo i protocolli istituzionali di gestione del paziente (durante il ricovero, alla dimissione e presso l'ambulatorio cerebrovascolare a 3 mesi) e aggiunti all'eCRF "BOLDCVR_postEVT_MasterDatabase.xlsx".

• Gli esami MRI saranno eseguiti con uno scanner MRI Skyra 3-Tesla (Siemens, Erlangen, Germania) dopo che i pazienti sono stati arruolati nello studio. Saranno utilizzati hardware e software migliori disponibili per massimizzare il comfort del paziente e minimizzare il tempo di acquisizione. Il protocollo MRI include le seguenti sequenze:

  • Scout: 15 secondi
  • Imaging pesato in diffusione (DWI): 2 minuti e 30 secondi
  • Imaging pesato in suscettibilità (SWI): 3 minuti
  • 3D Fluid-Attenuated Inversion Recovery (FLAIR): 6 minuti
  • Angiografia 3D Time of Flight (TOF): 4 minuti e 15 secondi
  • fMRI BOLD + stimolo CO2: 6 minuti e 30 secondi: Durante la sequenza fMRI BOLD, è stato applicato uno stimolo di anidride carbonica (CO2) standardizzato utilizzando il sistema miscelatore di gas RespirActTM (Thornhill Research Institute, Toronto, Canada) come precedentemente riportato. Ciò ha comportato 100 secondi al PETCO2 di riposo specifico del paziente, seguito da un aumento di 10 mmHg per 80 secondi, e poi un ritorno al PETCO2 di riposo per 220 secondi, mentre i livelli di PETO2 sono stati mantenuti costanti. I segni vitali (inclusi pressione sanguigna, saturazione di ossigeno ed elettrocardiogramma) sono stati monitorati continuamente durante la sessione per affrontare tempestivamente eventuali eventi avversi potenziali.
  • MPRAGE 3D nativo T1: 5 minuti
  • Perfusione con mezzo di contrasto a base di gadolinio Dynamic Susceptibility Contrast (DSC): 2 minuti
  • Tempo totale di scansione: 29 minuti e 30 secondi
• DWI, SWI, 3D FLAIR, 3D TOF, MPRAGE 3D nativo T1 e imaging di perfusione DSC a base di gadolinio saranno acquisiti seguendo protocolli di acquisizione standard clinici.
• Tutti i dati di imaging saranno recuperati prospetticamente dalla sala dati MRI e archiviati sia sul server sicuro che sul disco rigido. I pazienti saranno salvati secondo il loro numero di identificazione dello studio.
• Ogni set di dati di imaging BOLD-CVR sarà elaborato e analizzato per estrapolare i valori quantitativi BOLD-CVR. L'analisi delle immagini sarà eseguita solo su computer nel laboratorio di ricerca del Prof. Fierstra, seguendo una pipeline di analisi precedentemente descritta che utilizza MATLAB2022 (The MathWorks, Inc., Natick, Stati Uniti) e SPM12 (Wellcome Trust Centre for Neuroimaging, Institute of Neurology, University College London). Solo i membri autorizzati del team di ricerca avranno accesso a questi computer.

Possibili bias del progetto:

I ricercatori riconoscono che il nostro progetto potrebbe essere suscettibile a determinati bias, inclusi bias di selezione e bias di confondimento.

Per mitigare il rischio di bias di selezione, i ricercatori pianificano di includere il massimo numero di pazienti consecutivi che si presentano presso la nostra istituzione con LVO-AIS e che subiscono EVT. È cruciale sottolineare che i criteri di inclusione non dovrebbero essere influenzati dallo stato clinico del paziente. Anche i pazienti che non sono in grado di partecipare alla procedura di consenso - pazienti vulnerabili - dovrebbero essere inclusi seguendo i passaggi sopra delineati.

Il rischio di bias di confondimento sarà affrontato identificando potenziali variabili di confondimento rilevanti per la domanda di ricerca e controllandole attraverso appropriate analisi statistiche.

Ritiro e interruzione

Da un lato, i partecipanti allo studio possono essere ritirati dal progetto da qualsiasi membro del team di studio in qualsiasi momento se una delle seguenti condizioni è soddisfatta:

• Sviluppo di uno qualsiasi dei criteri di esclusione dopo l'inclusione del partecipante nello studio.
• Sviluppo di infarto maligno.
• Bassa qualità delle immagini BOLD-CVR basali acquisite durante la prima sessione di esame.

Dall'altro lato, i partecipanti possono scegliere di ritirarsi dallo studio in qualsiasi momento senza preavviso e senza la necessità di una spiegazione.

Se un partecipante manca un appuntamento per un esame MRI di follow-up (a 7 giorni o 90 giorni dopo l'EVT), saranno compiuti sforzi per incoraggiare la loro continuata partecipazione allo studio e sarà programmato un nuovo appuntamento. I partecipanti persi al follow-up e i pazienti ritirati saranno accuratamente tracciati nel database master.

Se viene identificato un nuovo evento avverso grave collegato all'applicazione dell'imaging BOLD-CVR in questa specifica coorte di pazienti (HRO, art. 21), il progetto sarà terminato.

Statistiche e metodologia Data la natura osservazionale e esplorativa del disegno di studio di questo progetto, non può essere eseguito un calcolo della dimensione del campione. La dimensione del campione target fornita (N = 100) è stata stimata considerando l'inclusione del maggior numero possibile di soggetti consecutivi.

La significatività statistica sarà definita come valori p bilaterali < 0,05. A causa della natura esplorativa dell'analisi statistica, non sarà implementata alcuna correzione per test multipli.

Aspetti normativi e sicurezza

Regolamenti locali / Dichiarazione di Helsinki:

Questo progetto di ricerca sarà condotto in conformità con il protocollo, la Dichiarazione di Helsinki, i principi della Buona Pratica Clinica, la Legge sulla ricerca umana (HRA) e l'Ordinanza sulla ricerca umana (HRO) nonché altri regolamenti locali rilevanti. Il responsabile del progetto riconosce le sue responsabilità sia come responsabile del progetto che come Sponsor.

Notifica delle misure di sicurezza e protezione (HRA Art. 15, HRO Art. 20):

Se, durante il progetto di ricerca, si verificano circostanze che potrebbero mettere in pericolo la sicurezza o la salute dei partecipanti o portare a una relazione sproporzionata tra rischi e oneri e benefici, tutte le misure necessarie per garantire la protezione devono essere adottate senza ritardo.

Il responsabile del progetto e lo Sponsor sono prontamente informati (entro 24 ore) se devono essere adottate immediate misure di sicurezza e protezione durante la conduzione del progetto di ricerca. Il Comitato Etico sarà informato tramite BASEC di queste misure e delle circostanze che le hanno rese necessarie entro 7 giorni.

Eventi gravi (HRO Art. 21):

Se si verifica un evento grave, il progetto di ricerca sarà interrotto e il Comitato Etico informato sulle circostanze tramite BASEC entro 7 giorni secondo HRO Art. 211.

Emendamenti Modifiche sostanziali alla configurazione del progetto, al protocollo e ai documenti di progetto rilevanti saranno sottoposte al Comitato Etico per l'approvazione secondo HRO Art. 18 prima dell'implementazione. Eccezioni sono le misure che devono essere adottate immediatamente per proteggere i partecipanti.