Investigação das Alterações do Fluxo Sanguíneo Cerebral em Doentes com Acidente Vascular Cerebral Isquémico Agudo após Trombectomia Endovascular Bem-Sucedida (RESTORE-AIS)

Introdução:

O acidente vascular cerebral isquémico agudo (AVCIA) é uma preocupação significativa de saúde global, representando a segunda principal causa de morte e a terceira principal causa de incapacidade. Em até 46% dos casos, o AVCIA é causado pela oclusão aguda de um grande vaso cerebral, levando à perda de fluxo sanguíneo para uma parte específica do cérebro (ou seja, isquemia tecidual) e resultando em défices neurológicos graves. O fardo destes défices e do dano tecidual isquémico pode ser significativamente reduzido ou até completamente revertido com a trombectomia endovascular (TEV), um procedimento que visa reabrir o vaso bloqueado através da remoção do coágulo sanguíneo (recanalização) e restabelecer o fluxo sanguíneo cerebral. No entanto, na prática clínica, quase metade dos doentes não apresenta melhoria neurológica adequada apesar de uma recanalização bem-sucedida - um fenómeno denominado falha de reperfusão ou reperfusão clinicamente ineficaz. Esta condição caracteriza-se pela progressão do dano cerebral, transformação hemorrágica da área infartada e maus resultados clínicos a curto e longo prazo. Dada a sua relevância clínica, têm sido feitos esforços para compreender melhor este fenómeno. Vários estudos em modelos animais identificaram diversos possíveis mecanismos fisiopatológicos que podem contribuir para a falha de reperfusão, incluindo dano microvascular, resposta inflamatória, oclusão microvascular e disfunção neurovascular. A autorregulação tecidual cerebral comprometida parece ser uma condição hemodinâmica que caracteriza a falha de reperfusão e liga parte destes mecanismos potenciais. Recentemente, numerosas técnicas de imagem têm sido propostas para investigar a falha de reperfusão em populações de doentes clínicos, mas, até agora, o número de estudos clínicos permanece limitado e nenhuma modalidade de imagem emergiu como superior. Identificar o melhor biomarcador de imagem para estudar estes doentes é da maior importância, porque uma compreensão mais profunda das alterações hemodinâmicas teciduais após TEV e a sua associação com os resultados clínicos pode ajudar a identificar doentes com maior risco de desenvolver falha de reperfusão. Tais perspetivas podem potencialmente levar a estratégias de tratamento neuroprotetor personalizadas, melhorando, em última análise, o resultado clínico após TEV.

A BOLD-CVR é uma técnica de imagem por ressonância magnética (RM), adequada para doentes com AVCIA, capaz de medir a capacidade do tecido cerebral de regular alterações no fluxo sanguíneo (ou seja, autorregulação). Esta técnica envolve a administração de um desafio respiratório com dióxido de carbono (CO2) padronizado, reprodutível e seguro através do sistema de mistura de gases RespirActTM durante a aquisição da sequência de RM funcional (RMF) BOLD. A administração de CO2 atua como estímulo vasodilatador, induzindo um aumento do fluxo sanguíneo em regiões cerebrais com autorregulação preservada. Por outro lado, em regiões com autorregulação comprometida, pode ocorrer aumento de fluxo sanguíneo insuficiente ou mesmo uma diminuição paradoxal. Este fenómeno, conhecido como "fenómeno de roubo", representa um indicador de sofrimento hemodinâmico tecidual grave. As alterações no fluxo sanguíneo cerebral induzidas pelo estímulo de CO2 são detetadas através de alterações no sinal RMF BOLD, que refletem variações na relação oxi-/desoxihemoglobina ao nível tecidual. As moléculas de desoxihemoglobina exibem propriedades paramagnéticas, afetando o tempo de relaxamento T2/T2* na RM de 3 Tesla, enquanto as moléculas de oxihemoglobina não têm tal efeito. Consequentemente, as mudanças na relação oxi-/desoxihemoglobina causadas por alterações no fluxo sanguíneo levam a alterações no sinal RMF BOLD. Desta forma, a combinação da sequência RMF BOLD com um estímulo de CO2 padronizado permite a medição precisa das alterações hemodinâmicas do tecido cerebral com alta resolução temporal e espacial e alta reprodutibilidade.

Neste projeto, os investigadores visam estudar o papel da reatividade cerebrovascular dependente do nível de oxigenação sanguínea (BOLD-CVR) como um novo biomarcador de imagem para investigar a falha de reperfusão. Os investigadores integram assim a técnica BOLD-CVR na avaliação de imagem pós-tratamento padrão de doentes com AVCIA-LVO que foram submetidos a TEV na nossa instituição e examinam a relação entre os sinais BOLD-CVR e os resultados clínicos.

Objetivos e design do projeto:

Os investigadores formulam a hipótese de que a presença de áreas de tecido cerebral que exibem valores BOLD-CVR comprometidos em doentes com AVCIA-LVO após trombectomia endovascular está associada a um maior risco de desenvolver falha de reperfusão (ou seja, recuperação neurológica comprometida).

Objetivo primário:

Os investigadores visam caracterizar as alterações do fluxo sanguíneo no tecido reperfundido durante o período pós-TEV precoce utilizando RMF BOLD e examinar a sua relação com os resultados clínicos 90 dias após TEV.

Objetivo secundário:

O nosso objetivo secundário é comparar o sinal BOLD-CVR com medidas de perfusão adquiridas simultaneamente, incluindo imagens de perfusão por RM DSC e sinais angiográficos intraprocedimentais (por exemplo, enchimento venoso precoce, blush capilar); os investigadores também avaliarão a associação entre o sinal BOLD-CVR e os resultados clínicos aos 7 dias e a deterioração clínica intra-hospitalar.

Resultados do estudo

Dada a questão de investigação e a hipótese subjacente deste projeto, será investigada a associação entre os achados BOLD-CVR (variável de exposição) e os resultados clínicos pré-definidos:

Resultado primário:

- Resultado funcional aos 90 dias medido através da Escala de Rankin Modificada (mRS)

Resultado secundário:

• resultado funcional aos 7 dias (alta hospitalar) medido através da mRS.
• deterioração neurológica durante a hospitalização definida como qualquer novo agravamento neurológico que satisfaça 1 ou mais dos seguintes critérios: um aumento na pontuação total NIHSS ≥2, um aumento na subpontuação NIHSS 1a, 1b ou 1c (nível de consciência) ≥1, ou um aumento na subpontuação NIHSS 5a, 5b, 6a ou 6b (motor) ≥1
• transformação hemorrágica confirmada radiologicamente dentro do tecido reperfundido definida de acordo com a classificação de Heidelberg.
• progressão da lesão do enfarte confirmada radiologicamente dentro do tecido reperfundido.

A associação entre o sinal BOLD-CVR e os resultados clínicos e radiológicos será investigada utilizando análise de regressão.

Além disso, os investigadores explorarão correlações entre os achados BOLD-CVR e vários parâmetros de imagem hemodinâmica padrão, incluindo: (a) fluxo sanguíneo cerebral (CBF), volume sanguíneo cerebral (CBV), tempo médio de trânsito (MTT) e valores Tmax na área de tecido reperfundido; (b) a frequência de enchimento venoso precoce ou sinal de blush capilar na angiografia por subtração digital (DSA) pós-tratamento; (c) velocidades de fluxo sanguíneo sistólico e índice de pulsatilidade na artéria cerebral média ipsilateral ao lado do tecido isquémico.

Características basais As características basais a recolher incluem idade, sexo, lado ocluído (esquerdo/direito), vaso ocluído (artéria carótida interna, ICA/artéria cerebral média, MCA/ambos), hora de início dos sintomas, hora da última vez visto bem, pontuação NIHSS na admissão hospitalar, pontuação mRS na admissão hospitalar, comorbilidades conhecidas (como presença de fibrilhação auricular, historial de tabagismo, hipertensão arterial, dislipidemia, obesidade, diabetes), métricas da TC de admissão (pontuação ASPECTS; volume do núcleo (em mL); volume da penumbra (em mL); volume de desfasamento penumbra-núcleo (em mL); rácio de intensidade de hipoperfusão, HIR; pontuação de classificação de colaterais), tipo de terapia de reperfusão aguda (TIV + TEV, ou TEV isolada), tempo desde o início dos sintomas ou última vez visto bem até à punção na virilha (em horas), grau mTICI, volume da lesão do enfarte derivado de DWI (em mL) no exame de RM basal.

Design do projeto O design do projeto compreende um estudo de coorte prospetivo, observacional, de centro único, que visa investigar a imagem BOLD-CVR em doentes com AVCIA-LVO em três momentos pré-definidos após TEV: às 72 horas, 7 dias e 90 dias. Os dados sobre características basais, resultados clínicos bem como achados derivados de técnicas de imagem hemodinâmica padrão serão recolhidos prospetivamente durante o período do estudo.

Este projeto será realizado no Centro de Neurociências Clínicas do Hospital Universitário de Zurique, um centro primário de AVC líder na Suíça que oferece BOLD-CVR como uma técnica estabelecida como parte da sua infraestrutura de imagem institucional.

Os investigadores gostariam de enfatizar que este estudo não afetará a tomada de decisões clínicas ou o tratamento padrão prestado aos doentes participantes.

População do projeto e procedimento do estudo

População do projeto, critérios de inclusão e exclusão:

• Tamanho da amostra alvo: 100 doentes
• Período do estudo: 2,5 anos (junho de 2025 - dezembro de 2027): Os investigadores visam recrutar um tamanho de amostra alvo de 100 doentes ao longo de um período de 2,5 anos. Isto traduz-se numa inclusão de 3-4 doentes por mês, com os últimos três meses alocados para o seguimento dos últimos doentes incluídos.

Critérios de inclusão:

• Indivíduos do sexo masculino e feminino >18 anos de idade.
• Acidente vascular cerebral isquémico agudo relacionado com uma nova oclusão unilateral da ICA, MCA (segmento M1 e/ou M2) ou ambos.
• Elegibilidade e realização de trombectomia endovascular.
• Concretização de recanalização bem-sucedida, definida como pontuação mTICI ≥2b
• Consentimento informado escrito do doente ou, quando o doente não for capaz de participar no procedimento de consentimento, é solicitada a autorização escrita de um médico independente não envolvido no projeto de investigação para salvaguardar os interesses dos doentes (nesse caso, o consentimento informado escrito a posteriori do doente ou do familiar mais próximo terá de ser obtido). Doentes de língua estrangeira devem ser incluídos por uma pessoa com proficiência suficiente em alemão para atuar como tradutor.

Critérios de exclusão:

• Evidência documentada ou uma vontade confirmada do doente de não participar em qualquer estudo científico.
• Contraindicações padrão para RM, como pacemaker, prótese metálica, glaucoma, corantes de tatuagem metálicos, gravidez verbalmente confirmada.
• Incapacidade ou indisponibilidade para cooperar com manobras respiratórias.
• Doenças cardiopulmonares graves, como asma brônquica grave não controlada, doença pulmonar obstrutiva crónica grave (ou seja, estágio GOLD ≥III), doença pulmonar intersticial difusa, embolia pulmonar, enfarte agudo/subagudo do miocárdio ou insuficiência cardíaca grave (ou seja, classe NYHA ≥III). • Pressão intracraniana aumentada sintomática.
• Presença de hemorragia intracraniana tipo ≥2 de acordo com a classificação de Heidelberg.
• Início de convulsão.

Procedimento de recrutamento, triagem e consentimento informado:

Doentes que se apresentem no Centro de AVC do Hospital Universitário de Zurique com AVCIA-LVO elegíveis para TEV serão considerados consecutivamente para recrutamento através do líder do projeto e da sua equipa na prática clínica diária. O recrutamento ocorrerá na unidade de cuidados intermédios de AVC após a realização da TEV para evitar qualquer impacto ou atraso no tratamento agudo padrão do doente. Uma triagem inicial do doente para avaliar os critérios de inclusão e exclusão será conduzida pelo líder do projeto e pela sua equipa, juntamente com o médico tratante, através de uma revisão do processo clínico. Qualquer presença de um critério de exclusão (por exemplo, doença cardiopulmonar grave) nesta fase resultará na exclusão imediata do processo de recrutamento. Se um candidato ainda for elegível para recrutamento após esta triagem inicial, o líder do projeto e a sua equipa abordarão pessoalmente o doente na enfermaria para discutir a inclusão no estudo. Será dado tempo suficiente para o doente considerar a participação, e todas as questões serão abordadas. Nos casos em que o candidato não seja capaz de participar no procedimento de consentimento, será obtida autorização escrita de um representante legal ou familiar para proteger os interesses do doente. Em tais instâncias, o consentimento informado escrito a posteriori do doente será obtido.

Ao longo do processo de recrutamento, os candidatos serão claramente informados de que recusar participar no projeto não afetará o seu tratamento médico subsequente.

Procedimentos do estudo Duração total do projeto: 30 meses Duração da fase de recrutamento: 27 meses Duração do projeto para cada participante: 3 meses desde a TEV Início planeado do projeto (FPFV): junho de 2025 Fim planeado do projeto (LPLV): dezembro de 2027

Descrição do procedimento do estudo

• O recrutamento de doentes ocorrerá durante a hospitalização por AVCIA-LVO após a realização da TEV.
• Uma vez que um novo doente tenha sido incluído no estudo, será criado um número de identificação do estudo e as suas características basais serão adicionadas ao Formulário de Relatório de Caso eletrónico (eCRF) criado para a recolha de dados deste projeto, um ficheiro Excel denominado "BOLDCVR_postEVT_MasterDatabase.xlsx". Este ficheiro Excel será armazenado num servidor seguro, acessível apenas a membros da equipa do estudo, e como medida de backup, também num disco rígido seguro no escritório da equipa do estudo, sob chave.
• Os doentes incluídos serão submetidos a um total de 3 exames de RM incluindo imagem BOLD-CVR às 24-48 horas, 5-7 dias e 90 dias após TEV. A participação no exame final marcará o fim do envolvimento do sujeito no estudo.
• Os resultados clínicos serão recolhidos prospetivamente de acordo com os protocolos de gestão de doentes institucionais estabelecidos (durante a hospitalização, na alta e na consulta externa cerebrovascular aos 3 meses) e adicionados ao eCRF "BOLDCVR_postEVT_MasterDatabase.xlsx".

• Os exames de RM serão realizados com um scanner de RM Skyra de 3 Tesla (Siemens, Erlangen, Alemanha) após os doentes terem sido inscritos no estudo. Será utilizado o melhor hardware e software disponíveis para maximizar o conforto do doente e minimizar o tempo de aquisição. O protocolo de RM inclui as seguintes sequências:

  • Scout: 15 segundos
  • Imagem ponderada em difusão (DWI): 2 minutos e 30 segundos
  • Imagem ponderada em suscetibilidade (SWI): 3 minutos
  • Recuperação de Inversão Atenuada por Fluído 3D (FLAIR): 6 minutos
  • Angiografia 3D Time of Flight (TOF): 4 minutos e 15 segundos
  • RMF BOLD + estímulo de CO2: 6 minutos e 30 segundos: Durante a sequência RMF BOLD, foi aplicado um estímulo de dióxido de carbono (CO2) padronizado utilizando o sistema de mistura de gases RespirActTM (Thornhill Research Institute, Toronto, Canadá) conforme relatado anteriormente. Isto envolveu 100 segundos no PETCO2 de repouso específico do doente, seguido de um aumento para 10 mmHg durante 80 segundos, e depois um retorno ao PETCO2 de repouso durante 220 segundos, enquanto os níveis de PETO2 foram mantidos constantes. Os sinais vitais (incluindo pressão arterial, saturação de oxigénio e eletrocardiograma) foram monitorizados continuamente durante a sessão para abordar prontamente quaisquer eventos adversos potenciais.
  • MPRAGE 3D T1 nativo: 5 minutos
  • Perfusão por Contraste de Suscetibilidade Dinâmica baseada em Gadolínio (DSC): 2 minutos
  • Tempo total de digitalização: 29 minutos e 30 segundos
• A imagem DWI, SWI, 3D FLAIR, 3D TOF, MPRAGE 3D T1 nativo e perfusão DSC baseada em Gadolínio será adquirida seguindo protocolos de aquisição clínica padrão.
• Todos os dados de imagem serão prospetivamente recuperados da sala de dados de RM e armazenados tanto no servidor seguro como no disco rígido. Os doentes serão guardados de acordo com o seu número de identificação do estudo.
• Cada conjunto de dados de imagem BOLD-CVR será processado e analisado para extrapolar valores quantitativos BOLD-CVR. A análise de imagem será realizada apenas em computadores no laboratório de investigação do Prof. Fierstra, seguindo um pipeline de análise previamente descrito que utiliza MATLAB2022 (The MathWorks, Inc., Natick, Estados Unidos) e SPM12 (Wellcome Trust Centre for Neuroimaging, Institute of Neurology, University College London). Apenas membros autorizados da equipa de investigação terão acesso a estes computadores.

Possíveis vieses do projeto:

Os investigadores reconhecem que o nosso projeto pode ser suscetível a certos vieses, incluindo viés de seleção e viés de confusão.

Para mitigar o risco de viés de seleção, os investigadores planeiam incluir o número máximo de doentes consecutivos que se apresentam na nossa instituição com AVCIA-LVO e que são submetidos a TEV. É crucial enfatizar que os critérios de inclusão não devem ser influenciados pelo estado clínico do doente. Mesmo doentes que não sejam capazes de participar no procedimento de consentimento - doentes vulneráveis - devem ser incluídos seguindo os passos delineados acima.

O risco de viés de confusão será abordado identificando potenciais variáveis de confusão relevantes para a questão de investigação e controlando-as através de análises estatísticas apropriadas.

Retirada e descontinuação

Por um lado, os participantes do estudo podem ser retirados do projeto por qualquer membro da equipa do estudo a qualquer momento se alguma das seguintes condições for cumprida:

• Desenvolvimento de qualquer um dos critérios de exclusão após a inclusão do participante no estudo.
• Desenvolvimento de enfarte maligno.
• Baixa qualidade das imagens BOLD-CVR basais adquiridas durante a primeira sessão de exame.

Por outro lado, os participantes podem optar por retirar-se do estudo a qualquer momento sem aviso prévio e sem necessidade de explicação.

Se um participante faltar a um compromisso para um exame de RM de seguimento (aos 7 dias ou 90 dias após TEV), serão feitos esforços para encorajar a sua participação contínua no estudo, e será agendado um novo compromisso. Participantes perdidos para seguimento e doentes retirados serão acompanhados com precisão na base de dados principal.

Se um novo evento adverso grave ligado à aplicação da imagem BOLD-CVR nesta coorte específica de doentes for identificado (HRO, art. 21), o projeto será terminado.

Estatística e metodologia Dado o design do estudo observacional e a natureza exploratória deste projeto, nenhum cálculo do tamanho da amostra pode ser realizado. O tamanho da amostra alvo fornecido (N = 100) foi estimado considerando a inclusão do maior número possível de sujeitos consecutivos.

A significância estatística será definida como valores p bicaudais < 0,05. Devido à natureza exploratória da análise estatística, nenhuma correção para testes múltiplos será implementada.

Aspectos regulatórios e segurança

Regulações locais / Declaração de Helsínquia:

Este projeto de investigação será conduzido de acordo com o protocolo, a Declaração de Helsínquia, os princípios da Boa Prática Clínica, a Lei de Investigação em Seres Humanos (HRA) e a Portaria de Investigação em Seres Humanos (HRO), bem como outras regulamentações localmente relevantes. O líder do projeto reconhece as suas responsabilidades como líder do projeto e Patrocinador.

Notificação de medidas de segurança e proteção (HRA Art. 15, HRO Art. 20):

Se, durante o projeto de investigação, surgirem circunstâncias que possam comprometer a segurança ou saúde dos participantes ou levar a uma relação desproporcionada entre os riscos e encargos e os benefícios, todas as medidas necessárias para garantir a proteção devem ser tomadas sem demora.

O líder do projeto e o Patrocinador são notificados prontamente (dentro de 24 horas) se medidas de segurança e proteção imediatas tiverem de ser tomadas durante a condução do projeto de investigação. O Comité de Ética será notificado via BASEC destas medidas e das circunstâncias que as necessitaram dentro de 7 dias.

Eventos graves (HRO Art. 21):

Se ocorrer um evento grave, o projeto de investigação será interrompido, e o Comité de Ética notificado sobre as circunstâncias via BASEC dentro de 7 dias de acordo com a HRO Art. 211.

Emendas Alterações substanciais à configuração do projeto, ao protocolo e a documentos relevantes do projeto serão submetidas ao Comité de Ética para aprovação de acordo com a HRO Art. 18 antes da implementação. Exceções são medidas que têm de ser tomadas imediatamente para proteger os participantes.