Badanie zmian przepływu krwi w mózgu u pacjentów z ostrym niedokrwiennym udarem mózgu po udanej endowaskularnej trombektomii (RESTORE-AIS)

Wprowadzenie:

Ostry udar niedokrwienny mózgu (AIS) stanowi istotny globalny problem zdrowotny, będąc drugą najczęstszą przyczyną zgonów i trzecią najczęstszą przyczyną niepełnosprawności. W aż 46% przypadków AIS jest spowodowany ostrą okluzją dużego naczynia mózgowego, co prowadzi do utraty przepływu krwi w określonej części mózgu (tj. niedokrwienia tkanki) i skutkuje ciężkimi deficytami neurologicznymi. Ciężar tych deficytów i uszkodzenia tkanki niedokrwiennej może zostać znacznie zmniejszony lub nawet całkowicie odwrócony dzięki wewnątrznaczyniowej trombektomii (EVT), procedurze mającej na celu udrożnienie zatkanego naczynia poprzez usunięcie skrzepu krwi (rekanalizacja) i przywrócenie przepływu krwi w mózgu. Jednak w praktyce klinicznej prawie połowa pacjentów nie doświadcza odpowiedniej poprawy neurologicznej pomimo udanej rekanalizacji – zjawisko to określa się jako niewydolność reperfuzji lub klinicznie nieskuteczną reperfuzję. Stan ten charakteryzuje się postępem uszkodzenia mózgu, krwotoczną transformacją obszaru zawału oraz słabymi wynikami klinicznymi w perspektywie krótko- i długoterminowej. Biorąc pod uwagę jego znaczenie kliniczne, podjęto wysiłki w celu lepszego zrozumienia tego zjawiska. W kilku badaniach na modelach zwierzęcych zidentyfikowano różne możliwe mechanizmy patofizjologiczne, które mogą przyczyniać się do niewydolności reperfuzji, w tym uszkodzenie mikronaczyń, odpowiedź zapalną, okluzję mikronaczyń i dysfunkcję neuro-naczyniową. Upośledzona autoregulacja tkanki mózgowej wydaje się być jednym z warunków hemodynamicznych charakteryzujących niewydolność reperfuzji i łączącym część tych potencjalnych mechanizmów. Ostatnio zaproponowano liczne techniki obrazowania do badania niewydolności reperfuzji w populacjach pacjentów klinicznych, ale jak dotąd liczba badań klinicznych pozostaje ograniczona i żadna modalność obrazowania nie okazała się lepsza. Zidentyfikowanie najlepszego biomarkera obrazowego do badania tych pacjentów ma ogromne znaczenie, ponieważ głębsze zrozumienie hemodynamicznych zmian tkankowych po EVT i ich związku z wynikami klinicznymi może pomóc w identyfikacji pacjentów z większym ryzykiem rozwoju niewydolności reperfuzji. Takie spostrzeżenia mogą potencjalnie prowadzić do spersonalizowanych strategii leczenia neuroprotekcyjnego, ostatecznie poprawiając wynik kliniczny po EVT.

BOLD-CVR to technika obrazowania rezonansem magnetycznym (MRI), odpowiednia dla pacjentów z AIS, zdolna do pomiaru zdolności tkanki mózgowej do regulacji zmian przepływu krwi (tj. autoregulacji). Technika ta polega na podaniu standaryzowanego, powtarzalnego i bezpiecznego wyzwania oddechowego dwutlenkiem węgla (CO2) za pomocą systemu mieszania gazów RespirActTM podczas akwizycji sekwencji funkcjonalnego MRI BOLD (fMRI). Podanie CO2 działa jako bodziec wazodylatacyjny, indukując wzrost przepływu krwi w obszarach mózgu z zachowaną autoregulacją. Przeciwnie, w regionach z upośledzoną autoregulacją może wystąpić niewystarczający wzrost przepływu krwi, a nawet paradoksalny spadek. Zjawisko to, znane jako "zjawisko podkradania", stanowi wskaźnik ciężkiego cierpienia hemodynamicznego tkanki. Zmiany w przepływie krwi mózgowej indukowane bodźcem CO2 są wykrywane poprzez zmiany w sygnale fMRI BOLD, które odzwierciedlają zmiany w stosunku oksy-/deoksyhemoglobiny na poziomie tkankowym. Cząsteczki deoksyhemoglobiny wykazują właściwości paramagnetyczne, wpływając na czas relaksacji T2/T2* w MRI 3 Tesla, podczas gdy cząsteczki oksyhemoglobiny nie mają takiego efektu. W konsekwencji przesunięcia w stosunku oksy-/deoksyhemoglobiny spowodowane zmianami przepływu krwi prowadzą do zmian w sygnale fMRI BOLD. W ten sposób połączenie sekwencji fMRI BOLD ze standaryzowanym bodźcem CO2 pozwala na precyzyjny pomiar hemodynamicznych zmian tkanki mózgowej z wysoką rozdzielczością czasową i przestrzenną oraz wysoką powtarzalnością.

W tym projekcie badacze zamierzają zbadać rolę zależnej od poziomu utlenowania krwi reaktywności naczyniowo-mózgowej (BOLD-CVR) jako nowego biomarkera obrazowego do badania niewydolności reperfuzji. Badacze integrują zatem technikę BOLD-CVR ze standardową oceną obrazową po leczeniu pacjentów z LVO-AIS, którzy przeszli EVT w naszej instytucji, i badają związek między sygnałami BOLD-CVR a wynikami klinicznymi.

Cele i projekt projektu:

Badacze zakładają, że obecność obszarów tkanki mózgowej wykazujących upośledzone wartości BOLD-CVR u pacjentów z LVO-AIS po wewnątrznaczyniowej trombektomii jest związana z wyższym ryzykiem rozwoju niewydolności reperfuzji (tj. upośledzonego powrotu neurologicznego).

Cel główny:

Badacze zamierzają scharakteryzować zmiany przepływu krwi w tkance reperfuzyjnej podczas wczesnego okresu po EVT przy użyciu fMRI BOLD i zbadać ich związek z wynikami klinicznymi 90 dni po EVT.

Cel drugorzędny:

Naszym celem drugorzędnym jest porównanie sygnału BOLD-CVR ze współpozyskanymi pomiarami perfuzji, w tym obrazowaniem perfuzji MR DSC oraz wewnątrzproceduralnymi objawami angiograficznymi (np. wczesne wypełnienie żylne, zaczerwienienie włośniczkowe); badacze ocenią również związek między sygnałem BOLD-CVR a wynikami klinicznymi po 7 dniach oraz klinicznym pogorszeniem w szpitalu.

Wyniki badania

Biorąc pod uwagę pytanie badawcze i leżącą u podstaw hipotezę tego projektu, zostanie zbadany związek między wynikami BOLD-CVR (zmienna ekspozycji) a wstępnie zdefiniowanymi wynikami klinicznymi:

Wynik pierwszorzędny:

- Wynik funkcjonalny po 90 dniach mierzony za pomocą zmodyfikowanej skali Rankina (mRS)

Wynik drugorzędny:

• wynik funkcjonalny po 7 dniach (wypis ze szpitala) mierzony za pomocą mRS.
• pogorszenie neurologiczne podczas hospitalizacji zdefiniowane jako każde nowe pogorszenie neurologiczne spełniające 1 lub więcej z następujących kryteriów: wzrost całkowitego wyniku NIHSS ≥2, wzrost subskali NIHSS 1a, 1b lub 1c (poziom świadomości) ≥1, lub wzrost subskali NIHSS 5a, 5b, 6a lub 6b (motoryka) ≥1
• radiologicznie potwierdzona transformacja krwotoczna w obrębie tkanki reperfuzyjnej zdefiniowana zgodnie z klasyfikacją Heidelberską.
• radiologicznie potwierdzony postęp zmian zawałowych w obrębie tkanki reperfuzyjnej.

Związek między sygnałem BOLD-CVR a wynikami klinicznymi oraz radiologicznymi zostanie zbadany przy użyciu analizy regresji.

Dodatkowo badacze będą badać korelacje między wynikami BOLD-CVR a różnymi standardowymi parametrami obrazowania hemodynamicznego, w tym: (a) przepływ krwi mózgowej (CBF), objętość krwi mózgowej (CBV), średni czas przejścia (MTT) oraz wartości Tmax w obszarze tkanki reperfuzyjnej; (b) częstotliwość wczesnego wypełnienia żylnego lub objawu zaczerwienienia włośniczkowego w angiografii subtrakcyjnej cyfrowej (DSA) po leczeniu; (c) skurczowe prędkości przepływu krwi i wskaźnik pulsacji w tętnicy środkowej mózgu po stronie niedokrwiennej tkanki.

Charakterystyki wyjściowe Charakterystyki wyjściowe do zebrania obejmują wiek, płeć, stronę okluzji (lewa/prawa), naczynie okluzyjne (tętnica szyjna wewnętrzna, ICA/tętnica środkowa mózgu, MCA/oba), czas wystąpienia objawów, czas ostatniego widzenia w dobrym stanie, wynik NIHSS przy przyjęciu do szpitala, wynik mRS przy przyjęciu do szpitala, znane choroby współistniejące (takie jak obecność migotania przedsionków, historia palenia, nadciśnienie tętnicze, dyslipidemia, otyłość, cukrzyca), wskaźniki CT przy przyjęciu (skala wczesnych zmian CT w programie udarowym Alberty, ASPECTS; objętość rdzenia (w mL); objętość półcienia (w mL); objętość niedopasowania półcień-rdzeń (w mL); wskaźnik intensywności hipoperfuzji, HIR; wynik oceny kolateralnej), rodzaj ostrej terapii reperfuzyjnej (IVT + EVT lub tylko EVT), czas od objawów lub ostatniego widzenia w dobrym stanie do nakłucia pachwiny (w godzinach), stopień mTICI, objętość zmian zawałowych pochodząca z DWI (w mL) w badaniu wyjściowym MRI.

Projekt projektu Projekt obejmuje jednoośrodkowe, prospektywne, obserwacyjne badanie kohortowe mające na celu zbadanie obrazowania BOLD-CVR u pacjentów z LVO-AIS w trzech wstępnie zdefiniowanych punktach czasowych po EVT: po 72 godzinach, 7 dniach i 90 dniach. Dane dotyczące charakterystyk wyjściowych, wyników klinicznych oraz wyników uzyskanych ze standardowych technik obrazowania hemodynamicznego będą zbierane prospektywnie w okresie badania.

Projekt ten będzie realizowany w Centrum Neuronauki Klinicznej Uniwersyteckiego Szpitala w Zurychu, wiodącym podstawowym ośrodku udarowym w Szwajcarii, który oferuje BOLD-CVR jako ustaloną technikę w ramach swojej instytucjonalnej infrastruktury obrazowania.

Badacze pragną podkreślić, że to badanie nie wpłynie na podejmowanie decyzji klinicznych ani na standardowe leczenie zapewniane uczestniczącym pacjentom.

Populacja projektu i procedura badania

Populacja projektu, kryteria włączenia i wykluczenia:

• Docelowa wielkość próby: 100 pacjentów
• Okres badania: 2,5 roku (czerwiec 2025 - grudzień 2027): Badacze zamierzają włączyć docelową próbę 100 pacjentów w okresie 2,5 roku. Oznacza to włączenie 3-4 pacjentów miesięcznie, przy czym ostatnie trzy miesiące są przeznaczone na obserwację ostatnich włączonych pacjentów.

Kryteria włączenia:

• Mężczyźni i kobiety >18 lat.
• Ostry udar niedokrwienny związany z nową jednostronną okluzją ICA, MCA (segment M1 i/lub M2) lub obu.
• Kwalifikowalność i wykonanie wewnątrznaczyniowej trombektomii.
• Osiągnięcie udanej rekanalizacji, zdefiniowanej jako wynik mTICI ≥2b
• Pisemna świadoma zgoda pacjenta lub, gdy pacjent nie jest w stanie uczestniczyć w procedurze wyrażania zgody, pisemne upoważnienie niezależnego lekarza niezaangażowanego w projekt badawczy jest wymagane w celu ochrony interesów pacjentów (w takim przypadku należy uzyskać pisemną świadomą zgodę pacjenta lub najbliższego krewnego po fakcie). Pacjenci mówiący w języku obcym powinni być włączani przez osobę z wystarczającą znajomością języka niemieckiego, aby działać jako tłumacz.

Kryteria wykluczenia:

• Udokumentowany dowód lub potwierdzona niechęć pacjenta do udziału w jakichkolwiek badaniach naukowych.
• Standardowe przeciwwskazania do MRI, takie jak rozrusznik serca, metalowe protezy, jaskra, metalowe barwniki tatuaży, potwierdzona werbalnie ciąża.
• Niechęć lub niemożność współpracy z manewrami oddechowymi.
• Poważne choroby sercowo-płucne, takie jak ciężka, niekontrolowana astma oskrzelowa, ciężka przewlekła obturacyjna choroba płuc (tj. stadium GOLD ≥III), rozlane śródmiąższowe choroby płuc, zatorowość płucna, ostry/podostry zawał mięśnia sercowego lub ciężka niewydolność serca (tj. klasa NYHA ≥III). • Objawowe zwiększone ciśnienie śródczaszkowe.
• Obecność krwotoku śródczaszkowego typu ≥2 zgodnie z klasyfikacją Heidelberską.
• Nowy początek napadu padaczkowego.

Procedura rekrutacji, przesiewania i świadomej zgody:

Pacjenci zgłaszający się do Centrum Udaru Uniwersyteckiego Szpitala w Zurychu z LVO-AIS kwalifikującymi się do EVT będą kolejno rozważani do rekrutacji przez kierownika projektu i jego zespół w codziennej praktyce klinicznej. Rekrutacja będzie miała miejsce na oddziale pośredniej opieki udarowej po wykonaniu EVT, aby uniknąć jakiegokolwiek wpływu lub opóźnienia w standardowym ostrym leczeniu pacjenta. Wstępne przesiewanie pacjenta w celu oceny kryteriów włączenia i wykluczenia zostanie przeprowadzone przez kierownika projektu i jego zespół wraz z lekarzem prowadzącym poprzez przegląd karty medycznej. Obecność jakiegokolwiek kryterium wykluczenia (np. ciężka choroba sercowo-płucna) na tym etapie spowoduje natychmiastowe wykluczenie z procesu rekrutacji. Jeśli kandydat nadal kwalifikuje się do rekrutacji po tym wstępnym przesiewaniu, kierownik projektu i jego zespół osobiście podejdą do pacjenta na oddziale, aby omówić włączenie do badania. Pacjent otrzyma wystarczająco dużo czasu na rozważenie udziału, a wszystkie pytania zostaną wyjaśnione. W przypadkach, gdy kandydat nie jest w stanie uczestniczyć w procedurze wyrażania zgody, w celu ochrony interesów pacjenta zostanie uzyskane pisemne upoważnienie od przedstawiciela prawnego lub członka rodziny. W takich przypadkach zostanie uzyskana pisemna świadoma zgoda pacjenta po fakcie.

W trakcie procesu rekrutacji kandydatom zostanie jasno wyjaśnione, że odmowa udziału w projekcie nie wpłynie na ich dalsze leczenie medyczne.

Procedury badania Całkowity czas trwania projektu: 30 miesięcy Czas trwania fazy rekrutacji: 27 miesięcy Czas trwania projektu dla każdego uczestnika: 3 miesiące od EVT Planowany początek projektu (FPFV): czerwiec 2025 Planowany koniec projektu (LPLV): grudzień 2027

Opis procedury badania

• Rekrutacja pacjentów będzie odbywać się podczas hospitalizacji z powodu LVO-AIS po wykonaniu EVT.
• Po włączeniu nowego pacjenta do badania zostanie utworzony numer identyfikacyjny badania, a jego/jej charakterystyki wyjściowe zostaną dodane do elektronicznego Formularza Raportowania Przypadków (eCRF) utworzonego do zbierania danych w tym projekcie, pliku Excel o nazwie "BOLDCVR_postEVT_MasterDatabase.xlsx". Ten plik Excel będzie przechowywany na bezpiecznym serwerze, dostępnym tylko dla członków zespołu badawczego, a jako środek zapasowy również na dysku twardym zabezpieczonym w biurze zespołu badawczego, pod zamkiem i kluczem.
• Włączeni pacjenci przejdą w sumie 3 badania MRI, w tym obrazowanie BOLD-CVR, po 24-48 godzinach, 5-7 dniach i 90 dniach po EVT. Udział w końcowym badaniu oznaczać będzie zakończenie zaangażowania podmiotu w badanie.
• Wyniki kliniczne będą zbierane prospektywnie zgodnie z ustalonymi instytucjonalnymi protokołami zarządzania pacjentem (podczas hospitalizacji, przy wypisie oraz w ambulatorium naczyniowo-mózgowym po 3 miesiącach) i dodawane do eCRF "BOLDCVR_postEVT_MasterDatabase.xlsx".

• Badania MRI będą wykonywane na skanerze MRI 3-Tesla Skyra (Siemens, Erlangen, Niemcy) po włączeniu pacjentów do badania. Zostanie wykorzystany najlepszy dostępny sprzęt i oprogramowanie, aby zmaksymalizować komfort pacjenta i zminimalizować czas akwizycji. Protokół MRI obejmuje następujące sekwencje:

  • Skaut: 15 sekund
  • Obrazowanie ważone dyfuzyjnie (DWI): 2 minuty i 30 sekund
  • Obrazowanie ważone podatnością (SWI): 3 minuty
  • 3D Fluid-Attenuated Inversion Recovery (FLAIR): 6 minut
  • Angiografia 3D Time of Flight (TOF): 4 minuty i 15 sekund
  • fMRI BOLD + bodziec CO2: 6 minut i 30 sekund: Podczas sekwencji fMRI BOLD zastosowano standaryzowany bodziec dwutlenkiem węgla (CO2) za pomocą systemu mieszania gazów RespirActTM (Thornhill Research Institute, Toronto, Kanada), jak wcześniej donoszono. Obejmowało to 100 sekund przy spoczynkowym PETCO2 specyficznym dla pacjenta, następnie wzrost o 10 mmHg przez 80 sekund, a następnie powrót do spoczynkowego PETCO2 przez 220 sekund, przy stałych poziomach PETO2. Parametry życiowe (w tym ciśnienie krwi, saturacja tlenem i elektrokardiogram) były stale monitorowane podczas sesji, aby szybko reagować na wszelkie potencjalne zdarzenia niepożądane.
  • MPRAGE 3D natywny T1: 5 minut
  • Perfuzja z kontrastem dynamicznej podatności na bazie gadolinu (DSC): 2 minuty
  • Całkowity czas skanowania: 29 minut i 30 sekund
• DWI, SWI, 3D FLAIR, 3D TOF, MPRAGE 3D natywny T1 oraz obrazowanie perfuzji DSC na bazie gadolinu będą pozyskiwane zgodnie z klinicznymi standardowymi protokołami akwizycji.
• Wszystkie dane obrazowe będą prospektywnie pobierane z pomieszczenia danych MRI i przechowywane zarówno na bezpiecznym serwerze, jak i na dysku twardym. Pacjenci będą zapisywani według ich numeru identyfikacyjnego badania.
• Każdy zestaw danych obrazowania BOLD-CVR będzie przetwarzany i analizowany w celu ekstrapolacji ilościowych wartości BOLD-CVR. Analiza obrazu będzie przeprowadzana tylko na komputerach w laboratorium badawczym prof. Fierstry, zgodnie z wcześniej opisanym potokiem analizy wykorzystującym MATLAB2022 (The MathWorks, Inc., Natick, Stany Zjednoczone) i SPM12 (Wellcome Trust Centre for Neuroimaging, Institute of Neurology, University College London). Tylko upoważnieni członkowie zespołu badawczego będą mieli dostęp do tych komputerów.

Możliwe uprzedzenia projektu:

Badacze przyznają, że nasz projekt może być podatny na pewne uprzedzenia, w tym uprzedzenie selekcji i uprzedzenie zakłócające.

Aby zmniejszyć ryzyko uprzedzenia selekcji, badacze planują włączyć maksymalną liczbę kolejnych pacjentów zgłaszających się do naszej instytucji z LVO-AIS, którzy przechodzą EVT. Kluczowe jest podkreślenie, że kryteria włączenia nie powinny być uzależnione od stanu klinicznego pacjenta. Nawet pacjenci, którzy nie są w stanie uczestniczyć w procedurze wyrażania zgody – pacjenci wrażliwi – powinni być włączeni zgodnie z powyższymi krokami.

Ryzyko uprzedzenia zakłócającego zostanie rozwiązane poprzez identyfikację potencjalnych zmiennych zakłócających istotnych dla pytania badawczego i kontrolowanie ich za pomocą odpowiednich analiz statystycznych.

Wycofanie i przerwanie

Z jednej strony, uczestnicy badania mogą zostać wycofani z projektu przez dowolnego członka zespołu badawczego w dowolnym momencie, jeśli spełniony jest którykolwiek z poniższych warunków:

• Rozwój któregokolwiek z kryteriów wykluczenia po włączeniu uczestnika do badania.
• Rozwój złośliwego zawału.
• Niska jakość obrazów BOLD-CVR wyjściowych uzyskanych podczas pierwszej sesji badania.

Z drugiej strony, uczestnicy mogą zdecydować się na wycofanie z badania w dowolnym momencie bez uprzedzenia i bez konieczności wyjaśniania.

Jeśli uczestnik opuści wizytę na kontrolne badanie MRI (po 7 dniach lub 90 dniach po EVT), zostaną podjęte wysiłki, aby zachęcić go do dalszego udziału w badaniu, i zostanie zaplanowana nowa wizyta. Uczestnicy utraceni do obserwacji i wycofani pacjenci będą dokładnie śledzeni w głównej bazie danych.

Jeśli zostanie zidentyfikowane nowe poważne zdarzenie niepożądane związane z zastosowaniem obrazowania BOLD-CVR w tej konkretnej kohorcie pacjentów (HRO, art. 21), projekt zostanie zakończony.

Statystyka i metodologia Biorąc pod uwagę obserwacyjny projekt badania i eksploracyjny charakter tego projektu, nie można przeprowadzić obliczenia wielkości próby. Podana docelowa wielkość próby (N = 100) została oszacowana z uwzględnieniem włączenia jak największej liczby kolejnych podmiotów.

Istotność statystyczna będzie zdefiniowana jako dwustronne wartości p < 0,05. Ze względu na eksploracyjny charakter analizy statystycznej nie zostanie wdrożona korekta dla wielokrotnego testowania.

Aspekty regulacyjne i bezpieczeństwo

Przepisy lokalne / Deklaracja Helsińska:

Ten projekt badawczy będzie prowadzony zgodnie z protokołem, Deklaracją Helsińską, zasadami Dobrej Praktyki Klinicznej, Ustawą o Badaniach na Ludziach (HRA) i Rozporządzeniem o Badaniach na Ludziach (HRO) oraz innymi lokalnie istotnymi przepisami. Kierownik projektu uznaje swoje obowiązki zarówno jako kierownik projektu, jak i Sponsor.

Powiadomienie o środkach bezpieczeństwa i ochrony (HRA Art. 15, HRO Art. 20):

Jeśli w trakcie projektu badawczego pojawią się okoliczności, które mogłyby zagrozić bezpieczeństwu lub zdrowiu uczestników lub doprowadzić do nieproporcjonalnej relacji między ryzykami i obciążeniami a korzyściami, wszystkie wymagane środki w celu zapewnienia ochrony mają być podjęte bez zwłoki.

Kierownik projektu i Sponsor są niezwłocznie powiadamiani (w ciągu 24 godzin), jeśli podczas prowadzenia projektu badawczego muszą zostać podjęte natychmiastowe środki bezpieczeństwa i ochrony. Komisja Etyczna zostanie powiadomiona za pośrednictwem BASEC o tych środkach i okolicznościach je wymagających w ciągu 7 dni.

Zdarzenia poważne (HRO Art. 21):

Jeśli wystąpi zdarzenie poważne, projekt badawczy zostanie przerwany, a Komisja Etyczna zostanie powiadomiona o okolicznościach za pośrednictwem BASEC w ciągu 7 dni zgodnie z HRO Art. 211.

Zmiany Istotne zmiany w konfiguracji projektu, protokole i istotnych dokumentach projektu zostaną przedstawione Komisji Etycznej do zatwierdzenia zgodnie z HRO Art. 18 przed wdrożeniem. Wyjątkami są środki, które muszą zostać podjęte natychmiast w celu ochrony uczestników.