Undersøgelse af ændringer i hjernens blodgennemstrømning hos patienter med akut iskæmisk apopleksi efter succesfuld endovaskulær trombektomi (RESTORE-AIS)

Introduktion:

Akut iskæmisk apopleksi (AIS) er et betydeligt globalt sundhedsproblem og repræsenterer den anden hyppigste dødsårsag og den tredje hyppigste årsag til handicap. I op til 46% af tilfældene skyldes AIS akut okklusion af en stor cerebral blodåre, hvilket fører til tab af blodgennemstrømning til en bestemt del af hjernen (dvs. vævsiskæmi) og resulterer i alvorlige neurologiske defekter. Byrden af disse defekter og iskæmisk vævsskade kan reduceres væsentligt eller endda helt vendes med endovaskulær trombetomi (EVT), en procedure, der har til formål at genåbne den blokerede blodåre ved at fjerne blodproppen (rekanalisering) og genoprette hjernens blodgennemstrømning. I klinisk praksis oplever dog næsten halvdelen af patienterne ikke tilstrækkelig neurologisk forbedring på trods af vellykket rekanalisering – et fænomen kaldet reperfusionssvigt eller klinisk ineffektiv reperfusion. Denne tilstand er karakteriseret ved progression af hjerneskade, hæmoragisk transformation af det infarktede område og dårlige kliniske scores på kort og lang sigt. På grund af dens kliniske relevans er der gjort indsats for bedre at forstå dette fænomen. Flere studier i dyremodeller har identificeret forskellige mulige patofysiologiske mekanismer, der kan bidrage til reperfusionssvigt, herunder mikrovaskulær skade, inflammatorisk respons, mikrovaskulær okklusion og neurovaskulær dysfunktion. Nedsat hjernevævs autoregulation synes at være en hemodynamisk tilstand, der karakteriserer reperfusionssvigt og forbinder en del af disse potentielle mekanismer. For nylig er adskillige billeddannelsesteknikker blevet foreslået til at undersøge reperfusionssvigt i kliniske patientpopulationer, men indtil videre forbliver antallet af kliniske studier begrænset, og ingen billedmodalitet har vist sig overlegen. Identificering af den bedste billedbiomarkør til at studere disse patienter er af største vigtighed, fordi en dybere forståelse af hemodynamiske vævsændringer efter EVT og deres sammenhæng med kliniske udfald kan hjælpe med at identificere patienter med højere risiko for at udvikle reperfusionssvigt. Sådanne indsigter kan potentielt føre til personlige neurobeskyttende behandlingsstrategier, som i sidste ende forbedrer det kliniske udfald efter EVT.

BOLD-CVR er en magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) teknik, der er egnet til patienter med AIS og i stand til at måle hjernevævets evne til at regulere blodgennemstrømningsændringer (dvs. autoregulation). Denne teknik involverer administration af en standardiseret, reproducerbar og sikker kuldioxid (CO2) respiratorisk udfordring gennem RespirActTM gasblandersystemet under BOLD funktionel MRI (fMRI) sekvensoptagelse. CO2-administration fungerer som en vasodilatorisk stimulus, der inducerer en stigning i blodgennemstrømningen i hjerneområder med bevaret autoregulation. Omvendt kan utilstrækkelig blodgennemstrømningsforøgelse eller endda et paradoksalt fald forekomme i områder med nedsat autoregulation. Dette fænomen, kendt som "steal phenomenon", repræsenterer en indikator for alvorlig vævshæmodynamisk lidelse. Ændringer i cerebral blodgennemstrømning induceret af CO2-stimulussen detekteres gennem ændringer i BOLD fMRI-signalet, som afspejler variationer i oxy-/deoxyhæmoglobinforholdet på vævsniveau. Deoxyhæmoglobinmolekyler udviser paramagnetiske egenskaber, der påvirker T2/T2* relaxeringstiden i 3 Tesla MRI, mens oxyhæmoglobinmolekyler ikke har sådan en effekt. Følgelig fører skift i oxy-/deoxyhæmoglobinforholdet forårsaget af blodgennemstrømningsændringer til ændringer i BOLD fMRI-signalet. På denne måde tillader kombinationen af BOLD fMRI-sekvens med en standardiseret CO2-stimulus præcis måling af hjernevævshæmodynamiske ændringer med høj temporal og spatial opløsning samt høj reproducerbarhed.

I dette projekt sigter forskerne mod at studere rollen af blodiltningsniveau-afhængig cerebrovaskulær reaktivitet (BOLD-CVR) som en ny billedbiomarkør til at undersøge reperfusionssvigt. Forskerne integrerer derved BOLD-CVR teknikken i den standardiserede post-behandlings billedvurdering af patienter med LVO-AIS, der har gennemgået EVT på vores institution, og undersøger sammenhængen mellem BOLD-CVR-signaler og kliniske udfald.

Projektmål og design:

Forskerne formoder, at tilstedeværelsen af hjernevævsområder med nedsatte BOLD-CVR-værdier hos patienter med LVO-AIS efter endovaskulær trombetomi er associeret med højere risiko for at udvikle reperfusionssvigt (dvs. nedsat neurologisk restitution).

Primært mål:

Forskerne sigter mod at karakterisere blodgennemstrømningsændringer i reperfunderet væv i den tidlige post-EVT-periode ved hjælp af BOLD fMRI og undersøge deres sammenhæng med kliniske udfald 90 dage efter EVT.

Sekundært mål:

Vores sekundære mål er at sammenligne BOLD-CVR-signalet med samtidigt indsamlede perfusionsmålinger, herunder DSC MR perfusionsbilleddannelse og intraprocedurelle angiografiske tegn (f.eks. tidlig venefyldning, kapillær blus); forskerne vil også evaluere sammenhængen mellem BOLD-CVR-signalet og 7-dages kliniske udfald samt klinisk forværring under indlæggelse.

Studieudfald

I betragtning af dette projekts forskningsspørgsmål og underliggende hypotese vil sammenhængen mellem BOLD-CVR-fund (eksponeringsvariabel) og foruddefinerede kliniske udfald blive undersøgt:

Primært udfald:

- 90-dages funktionelt udfald målt gennem modificeret Ranking Score (mRS)

Sekundære udfald:

• funktionelt udfald efter 7 dage (hospitaludskrivning) målt gennem mRS.
• neurologisk forværring under indlæggelse defineret som enhver ny neurologisk forværring, der opfylder 1 eller flere af følgende kriterier: en stigning i total NIHSS score ≥2, en stigning i NIHSS subscore 1a, 1b eller 1c (bevidsthedsniveau) ≥1, eller en stigning i NIHSS subscore 5a, 5b, 6a eller 6b (motorisk) ≥1
• radiologisk bekræftet hæmoragisk transformation inden for det reperfunderede væv defineret i henhold til Heidelberg-klassifikationen.
• radiologisk bekræftet infarktlæsionsprogression inden for det reperfunderede væv.

Sammenhængen mellem BOLD-CVR-signalet og kliniske såvel som radiologiske udfald vil blive undersøgt ved hjælp af regressionsanalyse.

Derudover vil forskerne udforske korrelationer mellem BOLD-CVR-fund og forskellige standard hæmodynamiske billedparametre, herunder: (a) cerebral blodgennemstrømning (CBF), cerebral blodvolumen (CBV), middel transit tid (MTT) og Tmax værdier i det reperfunderede vævsområde; (b) hyppigheden af tidlig venefyldning eller kapillær blustegn i post-behandlings digital subtraktionsangiografi (DSA); (c) systolisk blodgennemstrømningshastighed og pulsatilitetsindeks i den middel cerebrale arterie ipsilateral til den iskæmiske vævsside.

Baseline karakteristika Baseline karakteristika, der skal indsamles, inkluderer alder, køn, okkluderet side (venstre/højre), okkluderet blodåre (arteria carotis interna, ICA/arteria cerebri media, MCA/begge), symptomstarttid, sidst-set-rask tid, NIHSS score ved hospitalsindlæggelse, mRS score ved hospitalsindlæggelse, kendte komorbiditeter (såsom tilstedeværelse af atrieflimren, rygehistorie, arteriel hypertension, dyslipidæmi, overvægt, diabetes), indlæggelses CT-metrikker (Alberta stroke program early CT score, ASPECTS; core volumen (i mL); penumbra volumen (i mL); penumbra-core mismatch volumen (i mL); hypoperfusionsintensitetsforhold, HIR; kollateral graderingsscore), type af akut reperfusionsterapi (IVT + EVT, eller EVT alene), symptom- eller sidst-set-rask-til-lyskepunktur tid (i timer), mTICI grad, DWI-afledt infarktlæsionsvolumen (i mL) ved MRI baseline undersøgelse.

Projektdesign Projektdesignet omfatter et single-center, prospektivt, observationsbaseret kohortestudie, der sigter mod at undersøge BOLD-CVR billeddannelse hos patienter med LVO-AIS på tre foruddefinerede tidspunkter efter EVT: efter 72 timer, 7 dage og 90 dage. Data om baseline karakteristika, kliniske udfald såvel som fund afledt fra standard hæmodynamiske billeddannelsesteknikker vil blive indsamlet prospektivt i løbet af studieperioden.

Dette projekt vil blive udført på Clinical Neuroscience Center ved Universitetshospitalet Zürich, et førende primært apopleksicenter i Schweiz, der tilbyder BOLD-CVR som en etableret teknik som en del af sin institutionelle billedinfrastruktur.

Forskerne vil gerne understrege, at dette studie ikke vil påvirke klinisk beslutningstagning eller standardbehandlingen givet til deltagende patienter.

Projektpopulation og studieprocedure

Projektpopulation, inklusions- og eksklusionskriterier:

• Målstørrelse: 100 patienter
• Studieperiode: 2,5 år (juni 2025 - december 2027): Forskerne sigter mod at rekruttere en målstørrelse på 100 patienter over en periode på 2,5 år. Dette oversættes til en inklusion af 3-4 patienter pr. måned, hvor de sidste tre måneder er afsat til opfølgning af de sidst inkluderede patienter.

Inklusionskriterier:

• Mandlige og kvindelige forsøgspersoner >18 år gamle.
• Akut iskæmisk apopleksi relateret til en ny unilateral okklusion af ICA, MCA (M1- og/eller M2-segment) eller begge.
• Berettigelse og udførelse af endovaskulær trombetomi.
• Opnåelse af vellykket rekanalisering, defineret som mTICI score ≥2b
• Skriftlig informeret samtykke fra patienten, eller når patienten ikke er i stand til at deltage i samtykkeproceduren, anmodes om skriftlig autorisation fra en uafhængig læge, der ikke er involveret i forskningsprojektet, for at værne om patienternes interesser (i så fald skal post hoc skriftligt informeret samtykke fra patienten eller nærmeste pårørende indhentes). Udenlandsksprogede patienter skal inkluderes af en person med tilstrækkelig tysk sprogkompetence til at fungere som oversætter.

Eksklusionskriterier:

• Dokumenteret bevis eller en bekræftet villighed fra patienten om ikke at deltage i noget videnskabeligt studie.
• Standard kontraindikationer for MRI, såsom pacemaker, metalproteser, glaukom, metal tatoveringsfarver, verbal bekræftet graviditet.
• Uvillig eller ude af stand til at samarbejde om åndedrætsmanøvrer.
• Alvorlige kardiopulmonale sygdomme, såsom svær ukontrolleret asthma bronchiale, svær kronisk obstruktiv lungesygdom (dvs. GOLD stadium ≥III), diffus interstitiel lungesygdom, lungeemboli, akut/subakut myokardieinfarkt eller svær hjertesvigt (dvs. NYHA klasse ≥III). • Symptomatisk forhøjet intrakranielt tryk.
• Tilstedeværelse af intrakraniel hæmoragi type ≥2 i henhold til Heidelberg-klassifikationen.
• Nyoptået anfald.

Rekruttering, screening og informeret samtykkeprocedure:

Patienter, der præsenterer på Apopleksicentret ved Universitetshospitalet Zürich med LVO-AIS, der er berettiget til EVT, vil blive konsekvent overvejet til rekruttering gennem projektlederen og hans team i daglig klinisk praksis. Rekruttering vil finde sted på apopleksimellemposten efter at EVT er udført for at undgå enhver påvirkning eller forsinkelse af standard akut patientbehandling. En indledende patientscreening for at vurdere inklusions- og eksklusionskriterier vil blive udført af projektlederen og hans team sammen med den behandlende læge gennem gennemgang af journalen. Enhver tilstedeværelse af et eksklusionskriterium (f.eks. svær kardiopulmonal sygdom) på dette stadium vil resultere i øjeblikkelig eksklusion fra rekrutteringsprocessen. Hvis en kandidat stadig er berettiget til rekruttering efter denne indledende screening, vil projektlederen og hans team personligt henvende sig til patienten på stuen for at diskutere inklusion i studiet. Der vil blive givet tilstrækkelig tid til, at patienten kan overveje deltagelse, og alle spørgsmål vil blive besvaret. I tilfælde, hvor kandidaten ikke er i stand til at deltage i samtykkeproceduren, vil skriftlig autorisation blive indhentet fra en juridisk repræsentant eller familiemedlem for at beskytte patientens interesser. I sådanne tilfælde vil post hoc skriftligt informeret samtykke fra patienten blive indhentet.

Gennem hele rekrutteringsprocessen vil kandidater blive tydeligt informeret om, at afvisning af deltagelse i projektet ikke vil påvirke deres yderligere medicinske behandling.

Studieprocedurer Samlet projektvarighed: 30 måneder Varighed af rekrutteringsfasen: 27 måneder Projektvarighed for hver deltager: 3 måneder fra EVT Planlagt projektstart (FPFV): juni 2025 Planlagt projektafslutning (LPLV): december 2027

Studieprocedurebeskrivelse

• Patientrekruttering vil foregå under indlæggelse for LVO-AIS efter at EVT er udført.
• Når en ny patient er inkluderet i studiet, vil et studieidentifikationsnummer blive oprettet, og hans/hendes baseline karakteristika vil blive tilføjet til den elektroniske Case Report Form (eCRF) oprettet til dataindsamling for dette projekt, en Excel-fil ved navn "BOLDCVR_postEVT_MasterDatabase.xlsx". Denne Excel-fil vil blive gemt på en sikker server, kun tilgængelig for medlemmer af studieteamet, og som en backup også på en harddisk sikret i studieteamets kontor under lås og slå.
• Inkluderede patienter vil gennemgå i alt 3 MRI-undersøgelser inklusive BOLD-CVR billeddannelse efter 24-48 timer, 5-7 dage og 90 dage efter EVT. Deltagelse i den endelige undersøgelse vil markere afslutningen af forsøgspersonens involvering i studiet.
• Kliniske udfald vil blive prospektivt indsamlet i henhold til etablerede institutionelle patienthåndteringsprotokoller (under indlæggelse, ved udskrivning og på cerebrovaskulært ambulatorium efter 3 måneder) og tilføjet til eCRF "BOLDCVR_postEVT_MasterDatabase.xlsx".

• MRI-undersøgelser vil blive udført med en 3-Tesla Skyra MRI-scanner (Siemens, Erlangen, Tyskland) efter at patienterne er blevet inkluderet i studiet. Bedst tilgængeligt hardware og software vil blive brugt for at maksimere patientkomfort og minimere optagelsestid. MRI-protokollen inkluderer følgende sekvenser:

  • Scout: 15 sekunder
  • Diffusionsvægtet billeddannelse (DWI): 2 minutter og 30 sekunder
  • Susceptibilitetsvægtet billeddannelse (SWI): 3 minutter
  • 3D Fluid-Attenuated Inversion Recovery (FLAIR): 6 minutter
  • 3D Time of Flight (TOF) angiografi: 4 minutter og 15 sekunder
  • BOLD fMRI + CO2-stimulus: 6 minutter og 30 sekunder: Under BOLD fMRI-sekvensen blev en standardiseret kuldioxid (CO2) stimulus anvendt ved hjælp af gasblandersystemet RespirActTM (Thornhill Research Institute, Toronto, Canada) som tidligere rapporteret. Dette involverede 100 sekunder ved patientens specifikke hvile PETCO2, efterfulgt af en stigning til 10 mmHg i 80 sekunder, og derefter en tilbagevenden til hvile PETCO2 i 220 sekunder, mens PETO2-niveauer blev holdt konstante. Vitale tegn (inklusive blodtryk, iltmætning og elektrokardiogram) blev kontinuerligt overvåget under sessionen for prompte at håndtere eventuelle potentielle bivirkninger.
  • MPRAGE 3D native T1: 5 minutter
  • Gadolinium-baseret Dynamic Susceptibility Contrast (DSC) perfusion: 2 minutter
  • Total scanningstid: 29 minutter og 30 sekunder
• DWI, SWI, 3D FLAIR, 3D TOF, MPRAGE 3D native T1 og Gadolinium-baseret DSC perfusionsbilleddannelse vil blive indsamlet efter kliniske standardoptagelsesprotokoller.
• Alle billeddata vil blive prospektivt hentet fra MRI-datarummet og gemt både på den sikre server og på harddisken. Patienter vil blive gemt i henhold til deres studieidentifikationsnummer.
• Hvert BOLD-CVR billeddatasæt vil blive behandlet og analyseret for at ekstrapolere BOLD-CVR kvantitative værdier. Billedanalyse vil kun blive udført på computere i Prof. Fierstras forskningslaboratorium efter en tidligere beskrevet analysepipeline, der anvender MATLAB2022 (The MathWorks, Inc., Natick, USA) og SPM12 (Wellcome Trust Centre for Neuroimaging, Institute of Neurology, University College London). Kun autoriserede medlemmer af forskningsteamet vil have adgang til disse computere.

Mulige projektbias:

Forskerne anerkender, at vores projekt kan være modtageligt for visse bias, herunder udvælgelsesbias og forvirringsbias.

For at mindske risikoen for udvælgelsesbias planlægger forskerne at inkludere det maksimale antal konsekutive patienter, der præsenterer på vores institution med LVO-AIS og gennemgår EVT. Det er afgørende at understrege, at inklusionskriterier ikke bør påvirkes af patientens kliniske status. Selv patienter, der ikke er i stand til at deltage i samtykkeproceduren - sårbare patienter - bør inkluderes efter de ovenfor beskrevne trin.

Risikoen for forvirringsbias vil blive adresseret ved at identificere potentielle forvirrende variabler relevante for forskningsspørgsmålet og kontrollere for dem gennem passende statistiske analyser.

Tilbagetrækning og afbrydelse

På den ene side kan studiedeltagere blive trukket fra projektet af ethvert medlem af studieteamet til enhver tid, hvis en af følgende betingelser er opfyldt:

• Udvikling af et af eksklusionskriterierne efter deltagerinklusion i studiet.
• Udvikling af malignt infarkt.
• Lav kvalitet af baseline BOLD-CVR-billeder indsamlet under den første undersøgelsessession.

På den anden side kan deltagere vælge at trække sig fra studiet til enhver tid uden forudgående varsel og uden behov for forklaring.

Hvis en deltager misser en aftale til en opfølgende MRI-undersøgelse (efter 7 dage eller 90 dage efter EVT), vil der blive gjort indsats for at opmuntre deres fortsatte deltagelse i studiet, og en ny aftale vil blive planlagt. Deltagere tabt til opfølgning og tilbagetrukne patienter vil blive nøjagtigt sporet i masterdatabasen.

Hvis en ny alvorlig bivirkning forbundet med anvendelsen af BOLD-CVR billeddannelse i denne specifikke patientkohorte identificeres (HRO, art. 21), vil projektet blive afsluttet.

Statistik og metodologi I betragtning af det observationsbaserede studiedesign og dette projekts eksplorative natur kan der ikke udføres stikprøvestørrelsesberegning. Den angivne målstørrelse (N = 100) er estimeret under hensyntagen til inklusion af så mange konsekutive forsøgspersoner som muligt.

Statistisk signifikans vil blive defineret som to-sidet p-værdier < 0,05. På grund af den statistiske analyses eksplorative natur vil der ikke implementeres korrektion for multiple test.

Regulatoriske aspekter og sikkerhed

Lokale regulativer / Helsingforserklæringen:

Dette forskningsprojekt vil blive udført i overensstemmelse med protokollen, Helsingforserklæringen, principperne for God Klinisk Praksis, Humanforskningsloven (HRA) og Humanforskningsforordningen (HRO) såvel som andre lokalt relevante regulativer. Projektlederen anerkender sine ansvar som både projektleder og sponsor.

Anmeldelse af sikkerheds- og beskyttelsesforanstaltninger (HRA Art. 15, HRO Art. 20):

Hvis der under forskningsprojektet opstår omstændigheder, der kunne bringe deltagernes sikkerhed eller sundhed i fare eller føre til et uforholdsmæssigt forhold mellem risici og byrder og fordele, skal alle de nødvendige foranstaltninger for at sikre beskyttelse træffes uden forsinkelse.

Projektlederen og sponsoren meddeles prompte (inden for 24 timer), hvis der skal træffes umiddelbare sikkerheds- og beskyttelsesforanstaltninger under gennemførelsen af forskningsprojektet. Etikkomitéen vil blive underrettet via BASEC om disse foranstaltninger og omstændighederne, der nødvendiggør dem, inden for 7 dage.

Alvorlige hændelser (HRO Art. 21):

Hvis en alvorlig hændelse indtræffer, vil forskningsprojektet blive afbrudt, og Etikkomitéen vil blive underrettet om omstændighederne via BASEC inden for 7 dage i henhold til HRO Art. 211.

Ændringer Væsentlige ændringer i projektopsætningen, protokollen og relevante projektdokumenter vil blive indsendt til Etikkomitéen til godkendelse i henhold til HRO Art. 18 før implementering. Undtagelser er foranstaltninger, der skal træffes umiddelbart for at beskytte deltagerne.