Investigación de los cambios en el flujo sanguíneo cerebral en pacientes con accidente cerebrovascular isquémico agudo después de una trombectomía endovascular exitosa (RESTORE-AIS)

Introducción:

El ictus isquémico agudo (IIA) es un problema de salud global importante que representa la segunda causa principal de muerte y la tercera causa principal de discapacidad. En hasta el 46% de los casos, el IIA está causado por la oclusión aguda de un vaso cerebral grande, lo que conduce a la pérdida de flujo sanguíneo a una parte específica del cerebro (es decir, isquemia tisular) y resulta en déficits neurológicos graves. La carga de estos déficits y el daño tisular isquémico pueden reducirse significativamente o incluso revertirse completamente con la trombectomía endovascular (TEV), un procedimiento destinado a reabrir el vaso obstruido mediante la eliminación del coágulo sanguíneo (recanalización) y la restauración del flujo sanguíneo cerebral. Sin embargo, en la práctica clínica, casi la mitad de los pacientes no experimentan una mejoría neurológica adecuada a pesar de una recanalización exitosa, un fenómeno denominado fallo de reperfusión o reperfusión clínicamente ineficaz. Esta condición se caracteriza por la progresión del daño cerebral, la transformación hemorrágica del área infartada y malas puntuaciones clínicas a corto y largo plazo. Dada su relevancia clínica, se han realizado esfuerzos para comprender mejor este fenómeno. Varios estudios en modelos animales han identificado diversos mecanismos fisiopatológicos posibles que pueden contribuir al fallo de reperfusión, incluido el daño microvascular, la respuesta inflamatoria, la oclusión microvascular y la disfunción neurovascular. La autorregulación tisular cerebral deteriorada parece ser una condición hemodinámica que caracteriza el fallo de reperfusión y vincula parte de estos mecanismos potenciales. Recientemente, se han propuesto numerosas técnicas de imagen para investigar el fallo de reperfusión en poblaciones de pacientes clínicos, pero, hasta ahora, el número de estudios clínicos sigue siendo limitado y ninguna modalidad de imagen ha surgido como superior. Identificar el mejor biomarcador de imagen para estudiar a estos pacientes es de suma importancia porque una comprensión más profunda de los cambios hemodinámicos tisulares tras la TEV y su asociación con los resultados clínicos podría ayudar a identificar a los pacientes con mayor riesgo de desarrollar fallo de reperfusión. Estos conocimientos podrían potencialmente conducir a estrategias de tratamiento neuroprotector personalizadas, mejorando en última instancia el resultado clínico tras la TEV.

La reactividad cerebrovascular dependiente del nivel de oxigenación sanguínea (BOLD-CVR, por sus siglas en inglés) es una técnica de imagen por resonancia magnética (IRM), adecuada para pacientes con IIA, capaz de medir la capacidad del tejido cerebral para regular los cambios en el flujo sanguíneo (es decir, autorregulación). Esta técnica implica la administración de un desafío respiratorio de dióxido de carbono (CO2) estandarizado, reproducible y seguro a través del sistema de mezclador de gases RespirActTM durante la adquisición de la secuencia de IRM funcional BOLD (IRMf). La administración de CO2 actúa como un estímulo vasodilatador, induciendo un aumento del flujo sanguíneo en las regiones cerebrales con autorregulación preservada. Por el contrario, en regiones con autorregulación deteriorada, puede ocurrir un aumento insuficiente del flujo sanguíneo o incluso una disminución paradójica. Este fenómeno, conocido como "fenómeno de robo", representa un indicador de sufrimiento hemodinámico tisular grave. Los cambios en el flujo sanguíneo cerebral inducidos por el estímulo de CO2 se detectan a través de alteraciones en la señal de IRMf BOLD, que reflejan variaciones en la relación oxi-/desoxihemoglobina a nivel tisular. Las moléculas de desoxihemoglobina exhiben propiedades paramagnéticas, afectando el tiempo de relajación T2/T2* en IRM de 3 Tesla, mientras que las moléculas de oxihemoglobina no tienen tal efecto. En consecuencia, los cambios en la relación oxi-/desoxihemoglobina causados por variaciones en el flujo sanguíneo conducen a alteraciones en la señal de IRMf BOLD. De esta manera, la combinación de la secuencia de IRMf BOLD con un estímulo de CO2 estandarizado permite la medición precisa de los cambios hemodinámicos del tejido cerebral con alta resolución temporal y espacial, y alta reproducibilidad.

En este proyecto, los investigadores pretenden estudiar el papel de la reactividad cerebrovascular dependiente del nivel de oxigenación sanguínea (BOLD-CVR) como un nuevo biomarcador de imagen para investigar el fallo de reperfusión. Para ello, los investigadores integran la técnica BOLD-CVR en la evaluación de imagen postratamiento estándar de pacientes con IIA por oclusión de vaso grande (IIA-OVG) que se han sometido a TEV en nuestra institución y examinan la relación entre las señales BOLD-CVR y los resultados clínicos.

Objetivos y diseño del proyecto:

Los investigadores plantean la hipótesis de que la presencia de áreas de tejido cerebral que exhiben valores BOLD-CVR deteriorados en pacientes con IIA-OVG tras la trombectomía endovascular está asociada con un mayor riesgo de desarrollar fallo de reperfusión (es decir, recuperación neurológica deteriorada).

Objetivo principal:

Los investigadores pretenden caracterizar los cambios en el flujo sanguíneo en el tejido reperfundido durante el período post-TEV temprano utilizando IRMf BOLD y examinar su relación con los resultados clínicos a los 90 días post-TEV.

Objetivo secundario:

Nuestro objetivo secundario es comparar la señal BOLD-CVR con medidas de perfusión adquiridas simultáneamente, incluyendo la imagen de perfusión por IRM DSC y los signos angiográficos intraprocedimentales (por ejemplo, llenado venoso temprano, rubor capilar); los investigadores también evaluarán la asociación entre la señal BOLD-CVR y los resultados clínicos a los 7 días y el deterioro clínico intrahospitalario.

Resultados del estudio

Dada la pregunta de investigación y la hipótesis subyacente de este proyecto, se investigará la asociación entre los hallazgos BOLD-CVR (variable de exposición) y los resultados clínicos predefinidos:

Resultado principal:

- Resultado funcional a los 90 días medido mediante la Escala de Rankin Modificada (mRS).

Resultados secundarios:

• Resultado funcional a los 7 días (alta hospitalaria) medido mediante mRS.
• Deterioro neurológico durante la hospitalización definido como cualquier empeoramiento neurológico nuevo que cumpla 1 o más de los siguientes criterios: un aumento en la puntuación total de NIHSS ≥2, un aumento en la subpuntuación de NIHSS 1a, 1b o 1c (nivel de conciencia) ≥1, o un aumento en la subpuntuación de NIHSS 5a, 5b, 6a o 6b (motor) ≥1.
• Transformación hemorrágica confirmada radiológicamente dentro del tejido reperfundido definida según la clasificación de Heidelberg.
• Progresión de la lesión del infarto confirmada radiológicamente dentro del tejido reperfundido.

La asociación entre la señal BOLD-CVR y los resultados clínicos y radiológicos se investigará mediante análisis de regresión.

Adicionalmente, los investigadores explorarán correlaciones entre los hallazgos BOLD-CVR y varios parámetros de imagen hemodinámica estándar, incluyendo: (a) flujo sanguíneo cerebral (FSC), volumen sanguíneo cerebral (VSC), tiempo de tránsito medio (TTM) y valores Tmax en el área de tejido reperfundido; (b) la frecuencia de llenado venoso temprano o signo de rubor capilar en la angiografía por sustracción digital (ASD) postratamiento; (c) velocidades del flujo sanguíneo sistólico e índice de pulsatilidad en la arteria cerebral media ipsilateral al lado del tejido isquémico.

Características basales Las características basales a recopilar incluyen edad, sexo, lado ocluido (izquierdo/derecho), vaso ocluido (arteria carótida interna, ACI/arteria cerebral media, ACM/ambas), hora de inicio de los síntomas, hora en la que el paciente fue visto bien por última vez, puntuación NIHSS al ingreso hospitalario, puntuación mRS al ingreso hospitalario, comorbilidades conocidas (como presencia de fibrilación auricular, antecedentes de tabaquismo, hipertensión arterial, dislipidemia, obesidad, diabetes), métricas de TC al ingreso (puntuación ASPECTS del programa de ictus temprano de Alberta; volumen del núcleo (en mL); volumen de la penumbra (en mL); volumen de desajuste penumbra-núcleo (en mL); ratio de intensidad de hipoperfusión, HIR; puntuación de gradación de colaterales), tipo de terapia de reperfusión aguda (TIV + TEV, o solo TEV), tiempo desde el inicio de los síntomas o desde que fue visto bien por última vez hasta la punción inguinal (en horas), grado mTICI, volumen de la lesión del infarto derivado de DWI (en mL) en el examen basal de IRM.

Diseño del proyecto El diseño del proyecto comprende un estudio de cohorte observacional prospectivo de un solo centro destinado a investigar la imagen BOLD-CVR en pacientes con IIA-OVG en tres momentos predefinidos tras la TEV: a las 72 horas, a los 7 días y a los 90 días. Los datos sobre características basales, resultados clínicos, así como hallazgos derivados de técnicas de imagen hemodinámica estándar, se recopilarán prospectivamente durante el período de estudio.

Este proyecto se llevará a cabo en el Centro de Neurociencias Clínicas del Hospital Universitario de Zúrich, un centro primario de ictus líder en Suiza que ofrece BOLD-CVR como una técnica establecida como parte de su infraestructura de imagen institucional.

Los investigadores desean enfatizar que este estudio no afectará la toma de decisiones clínicas ni el tratamiento estándar proporcionado a los pacientes participantes.

Población del proyecto y procedimiento del estudio

Población del proyecto, criterios de inclusión y exclusión:

• Tamaño muestral objetivo: 100 pacientes
• Período de estudio: 2.5 años (junio de 2025 - diciembre de 2027): Los investigadores pretenden reclutar un tamaño muestral objetivo de 100 pacientes durante un período de 2.5 años. Esto se traduce en una inclusión de 3-4 pacientes por mes, con los últimos tres meses asignados para el seguimiento de los últimos pacientes incluidos.

Criterios de inclusión:

• Sujetos masculinos y femeninos >18 años.
• Ictus isquémico agudo relacionado con una nueva oclusión unilateral de la ACI, ACM (segmento M1 y/o M2), o ambas.
• Elegibilidad y realización de trombectomía endovascular.
• Logro de recanalización exitosa, definida como puntuación mTICI ≥2b.
• Consentimiento informado por escrito del paciente o, cuando el paciente no pueda participar en el procedimiento de consentimiento, se solicitará la autorización por escrito de un médico independiente no involucrado en el proyecto de investigación para salvaguardar los intereses de los pacientes (en ese caso, se deberá obtener el consentimiento informado por escrito posterior del paciente o del familiar más cercano). Los pacientes de habla extranjera deben ser incluidos por una persona con suficiente dominio del alemán para actuar como traductor.

Criterios de exclusión:

• Evidencia documentada o una voluntad confirmada del paciente de no participar en ningún estudio científico.
• Contraindicaciones estándar para IRM, como marcapasos, prótesis metálicas, glaucoma, tintes de tatuaje metálicos, embarazo confirmado verbalmente.
• No dispuesto o incapaz de cooperar con las maniobras respiratorias.
• Enfermedades cardiopulmonares mayores, como asma bronquial grave no controlada, enfermedad pulmonar obstructiva crónica grave (es decir, estadio GOLD ≥III), enfermedad pulmonar intersticial difusa, embolia pulmonar, infarto de miocardio agudo/subagudo o insuficiencia cardíaca grave (es decir, clase NYHA ≥III). • Presión intracraneal sintomática aumentada.
• Presencia de hemorragia intracraneal tipo ≥2 según la clasificación de Heidelberg.
• Aparición nueva de convulsión.

Procedimiento de reclutamiento, cribado y consentimiento informado:

Los pacientes que se presenten en el Centro de Ictus del Hospital Universitario de Zúrich con IIA-OVG elegibles para TEV serán considerados consecutivamente para reclutamiento por el líder del proyecto y su equipo en la práctica clínica diaria. El reclutamiento tendrá lugar en la unidad de cuidados intermedios de ictus después de que se haya realizado la TEV para evitar cualquier impacto o retraso en el tratamiento agudo estándar del paciente. Un cribado inicial del paciente para evaluar los criterios de inclusión y exclusión será realizado por el líder del proyecto y su equipo, junto con el médico tratante, mediante una revisión de la historia clínica. Cualquier presencia de un criterio de exclusión (por ejemplo, enfermedad cardiopulmonar grave) en esta etapa resultará en la exclusión inmediata del proceso de reclutamiento. Si un candidato sigue siendo elegible para el reclutamiento después de este cribado inicial, el líder del proyecto y su equipo se acercarán personalmente al paciente en la sala para discutir la inclusión en el estudio. Se dará tiempo suficiente para que el paciente considere la participación, y se abordarán todas las preguntas. En los casos en que el candidato no pueda participar en el procedimiento de consentimiento, se obtendrá autorización por escrito de un representante legal o familiar para proteger los intereses del paciente. En tales instancias, se obtendrá el consentimiento informado por escrito posterior del paciente.

A lo largo del proceso de reclutamiento, se informará claramente a los candidatos que negarse a participar en el proyecto no afectará su tratamiento médico posterior.

Procedimientos del estudio Duración total del proyecto: 30 meses Duración de la fase de reclutamiento: 27 meses Duración del proyecto para cada participante: 3 meses desde la TEV Inicio planeado del proyecto (FPFV): junio de 2025 Fin planeado del proyecto (LPLV): diciembre de 2027

Descripción del procedimiento del estudio

• El reclutamiento de pacientes ocurrirá durante la hospitalización por IIA-OVG después de que se haya realizado la TEV.
• Una vez que se incluya a un nuevo paciente en el estudio, se creará un número de identificación del estudio y sus características basales se añadirán al Formulario de Reporte de Caso Electrónico (eCRF) creado para la recolección de datos de este proyecto, un archivo de Excel llamado "BOLDCVR_postEVT_MasterDatabase.xlsx". Este archivo de Excel se almacenará en un servidor seguro, accesible solo para miembros del equipo del estudio, y como medida de respaldo, también en un disco duro asegurado en la oficina del equipo del estudio, bajo llave.
• Los pacientes incluidos se someterán a un total de 3 exámenes de IRM que incluyen imagen BOLD-CVR a las 24-48 horas, 5-7 días y 90 días después de la TEV. La participación en el examen final marcará el fin de la implicación del sujeto en el estudio.
• Los resultados clínicos se recopilarán prospectivamente según los protocolos establecidos de manejo del paciente institucional (durante la hospitalización, al alta y en la clínica ambulatoria cerebrovascular a los 3 meses) y se añadirán al eCRF "BOLDCVR_postEVT_MasterDatabase.xlsx".

• Los exámenes de IRM se realizarán con un escáner de IRM Skyra de 3 Tesla (Siemens, Erlangen, Alemania) después de que los pacientes hayan sido inscritos en el estudio. Se utilizará el mejor hardware y software disponibles para maximizar la comodidad del paciente y minimizar el tiempo de adquisición. El protocolo de IRM incluye las siguientes secuencias:

  • Explorador: 15 segundos
  • Imagen ponderada en difusión (DWI): 2 minutos y 30 segundos
  • Imagen ponderada en susceptibilidad (SWI): 3 minutos
  • Recuperación de inversión atenuada por fluido 3D (FLAIR): 6 minutos
  • Angiografía 3D Time of Flight (TOF): 4 minutos y 15 segundos
  • IRMf BOLD + estímulo de CO2: 6 minutos y 30 segundos: Durante la secuencia de IRMf BOLD, se aplicó un estímulo de dióxido de carbono (CO2) estandarizado utilizando el sistema de mezclador de gases RespirActTM (Thornhill Research Institute, Toronto, Canadá) como se reportó previamente. Esto implicó 100 segundos al PETCO2 en reposo específico del paciente, seguido de un aumento a 10 mmHg durante 80 segundos, y luego un retorno al PETCO2 en reposo durante 220 segundos, mientras se mantuvieron constantes los niveles de PETO2. Los signos vitales (incluyendo presión arterial, saturación de oxígeno y electrocardiograma) se monitorizaron continuamente durante la sesión para abordar prontamente cualquier evento adverso potencial.
  • MPRAGE 3D T1 nativa: 5 minutos
  • Perfusión por contraste de susceptibilidad dinámica basada en gadolinio (DSC): 2 minutos
  • Tiempo total de escaneo: 29 minutos y 30 segundos
• La imagen DWI, SWI, 3D FLAIR, 3D TOF, MPRAGE 3D T1 nativa y la perfusión DSC basada en gadolinio se adquirirán siguiendo protocolos de adquisición clínica estándar.
• Todos los datos de imagen se recuperarán prospectivamente de la sala de datos de IRM y se almacenarán tanto en el servidor seguro como en el disco duro. Los pacientes se guardarán de acuerdo con su número de identificación del estudio.
• Cada conjunto de datos de imagen BOLD-CVR se procesará y analizará para extrapolar los valores cuantitativos de BOLD-CVR. El análisis de imagen se realizará solo en computadoras en el laboratorio de investigación del Prof. Fierstra, siguiendo un flujo de análisis previamente descrito que utiliza MATLAB2022 (The MathWorks, Inc., Natick, Estados Unidos) y SPM12 (Wellcome Trust Centre for Neuroimaging, Institute of Neurology, University College London). Solo los miembros autorizados del equipo de investigación tendrán acceso a estas computadoras.

Posibles sesgos del proyecto:

Los investigadores reconocen que nuestro proyecto puede ser susceptible a ciertos sesgos, incluidos el sesgo de selección y el sesgo de confusión.

Para mitigar el riesgo de sesgo de selección, los investigadores planean incluir el máximo número de pacientes consecutivos que se presenten en nuestra institución con IIA-OVG que se sometan a TEV. Es crucial enfatizar que los criterios de inclusión no deberían estar influenciados por el estado clínico del paciente. Incluso los pacientes que no puedan participar en el procedimiento de consentimiento - pacientes vulnerables - deberían ser incluidos siguiendo los pasos descritos anteriormente.

El riesgo de sesgo de confusión se abordará identificando variables de confusión potenciales relevantes para la pregunta de investigación y controlando por ellas mediante análisis estadísticos apropiados.

Retiro y discontinuación

Por un lado, los participantes del estudio pueden ser retirados del proyecto por cualquier miembro del equipo del estudio en cualquier momento si se cumple alguna de las siguientes condiciones:

• Desarrollo de cualquiera de los criterios de exclusión después de la inclusión del participante en el estudio.
• Desarrollo de infarto maligno.
• Baja calidad de las imágenes BOLD-CVR basales adquiridas durante la primera sesión de examen.

Por otro lado, los participantes pueden optar por retirarse del estudio en cualquier momento sin previo aviso y sin necesidad de una explicación.

Si un participante falta a una cita para un examen de IRM de seguimiento (a los 7 días o 90 días después de la TEV), se harán esfuerzos para alentar su participación continua en el estudio, y se programará una nueva cita. Los participantes perdidos durante el seguimiento y los pacientes retirados serán rastreados con precisión en la base de datos maestra.

Si se identifica un nuevo evento adverso grave vinculado a la aplicación de la imagen BOLD-CVR en esta cohorte específica de pacientes (HRO, art. 21), el proyecto será terminado.

Estadística y metodología Dado el diseño de estudio observacional y la naturaleza exploratoria de este proyecto, no se puede realizar un cálculo del tamaño muestral. El tamaño muestral objetivo proporcionado (N = 100) se ha estimado considerando la inclusión de tantos sujetos consecutivos como sea posible.

La significación estadística se definirá como valores de p bilateral < 0.05. Debido a la naturaleza exploratoria del análisis estadístico, no se implementará ninguna corrección por pruebas múltiples.

Aspectos regulatorios y seguridad

Regulaciones locales / Declaración de Helsinki:

Este proyecto de investigación se llevará a cabo de acuerdo con el protocolo, la Declaración de Helsinki, los principios de la Buena Práctica Clínica, la Ley de Investigación en Seres Humanos (HRA) y la Ordenanza de Investigación en Seres Humanos (HRO), así como otras regulaciones localmente relevantes. El líder del proyecto reconoce sus responsabilidades tanto como líder del proyecto como Patrocinador.

Notificación de medidas de seguridad y protección (HRA Art. 15, HRO Art. 20):

Si, durante el proyecto de investigación, surgen circunstancias que puedan poner en peligro la seguridad o la salud de los participantes o conducir a una relación desproporcionada entre los riesgos y cargas y los beneficios, se tomarán todas las medidas requeridas para garantizar la protección sin demora.

El líder del proyecto y el Patrocinador son notificados prontamente (dentro de 24 horas) si se tienen que tomar medidas inmediatas de seguridad y protección durante la realización del proyecto de investigación. El Comité de Ética será notificado a través de BASEC de estas medidas y de las circunstancias que las requieren dentro de los 7 días.

Eventos graves (HRO Art. 21):

Si ocurre un evento grave, el proyecto de investigación se interrumpirá, y el Comité de Ética será notificado sobre las circunstancias a través de BASEC dentro de los 7 días de acuerdo con el HRO Art. 211.

Enmiendas Los cambios sustanciales en la configuración del proyecto, el protocolo y los documentos relevantes del proyecto se enviarán al Comité de Ética para su aprobación de acuerdo con el HRO Art. 18 antes de su implementación. Las excepciones son las medidas que se tienen que tomar inmediatamente para proteger a los participantes.