Undersøkelse av endringer i hjerneblodgjennomstrømning hos pasienter med akutt iskemisk slag etter vellykket endovaskulær trombektomi (RESTORE-AIS)

Introduksjon:

Akutt iskemisk slag (AIS) er et betydelig globalt helseproblem og representerer den nest ledende dødsårsaken og den tredje ledende årsaken til funksjonshemming. I opptil 46 % av tilfellene forårsakes AIS av akutt okklusjon av en stor cerebral blodåre, noe som fører til tap av blodstrøm til en spesifikk del av hjernen (dvs. vevsiskemi) og resulterer i alvorlige nevrologiske underskudd. Byrden av disse underskuddene og iskemisk vevsskade kan betydelig reduseres eller til og med fullstendig reverseres med endovaskulær trombektomi (EVT), en prosedyre som tar sikte på å gjenåpne den blokkerte blodåren ved å fjerne blodproppen (rekanalisering) og gjenopprette hjernens blodstrøm. Imidlertid opplever nesten halvparten av pasientene i klinisk praksis ikke tilstrekkelig nevrologisk forbedring til tross for vellykket rekanalisering – et fenomen kalt reperfusjonssvikt eller klinisk ineffektiv reperfusjon. Denne tilstanden kjennetegnes av progresjon av hjerneskade, hemorragisk transformasjon av det infarkterte området, og dårlige kliniske skårer på kort og lang sikt. Gitt dens kliniske relevans, er det gjort forsøk på å bedre forstå dette fenomenet. Flere studier i dyr modeller har identifisert ulike mulige patofysiologiske mekanismer som kan bidra til reperfusjonssvikt, inkludert mikrovaskulær skade, inflammatorisk respons, mikrovaskulær okklusjon og nevrovaskulær dysfunksjon. Nedsatt hjernevevs autoregulering ser ut til å være en hemodynamisk tilstand som kjennetegner reperfusjonssvikt og knytter sammen deler av disse potensielle mekanismene. Nylig har mange bildebehandlingsteknikker blitt foreslått for å undersøke reperfusjonssvikt i kliniske pasientpopulasjoner, men så langt er antallet kliniske studier begrenset, og ingen bildebehandlingsmodalitet har vist seg å være overlegen. Å identifisere den beste bildebehandlingsbiomarkøren for å studere disse pasientene er av største betydning fordi en dypere forståelse av hemodynamiske vevsendringer etter EVT og deres sammenheng med kliniske utfall kan hjelpe til med å identifisere pasienter med høyere risiko for å utvikle reperfusjonssvikt. Slik innsikt kan potensielt føre til personlig tilpassede nevrobeskyttende behandlingsstrategier, og til slutt forbedre klinisk utfall etter EVT.

BOLD-CVR er en magnetresonanstomografi (MR)-teknikk, egnet for pasienter med AIS, som kan måle hjernevevets evne til å regulere blodstrømendringer (dvs. autoregulering). Denne teknikken innebærer administrering av en standardisert, reproducerbar og sikker karbondioksid (CO2)-respirasjonsutfordring gjennom RespirActTM gassblander-systemet under BOLD-funksjonell MR (fMR)-sekvensinnhenting. CO2-administrering fungerer som en vasodilatorisk stimulus, som induserer en økning i blodstrømmen i hjerneområder med bevart autoregulering. Omvendt, i regioner med nedsatt autoregulering, kan utilstrekkelig blodstrømøkning eller til og med en paradoksal reduksjon oppstå. Dette fenomenet, kjent som "stjælefenomen", representerer en indikator på alvorlig vevshemodynamisk lidelse. Endringer i cerebral blodstrøm indusert av CO2-stimulusen oppdages gjennom endringer i BOLD-fMR-signalet, som reflekterer variasjoner i oksy-/deoksyhemoglobin-forholdet på vevsnivå. Deoksyhemoglobinmolekyler utviser paramagnetiske egenskaper, som påvirker T2/T2*-relaksasjonstiden i 3 Tesla MR, mens oksyhemoglobinmolekyler ikke har slik effekt. Følgelig fører skift i oksy-/deoksyhemoglobin-forholdet forårsaket av blodstrømendringer til endringer i BOLD-fMR-signalet. På denne måten tillater kombinasjonen av BOLD-fMR-sekvens med en standardisert CO2-stimulus presis måling av hjernevevets hemodynamiske endringer med høy temporal og romlig oppløsning, og høy reproduserbarhet.

I dette prosjektet har forskerne som mål å studere rollen til blodoksygenasjonsnivå-avhengig cerebrovaskulær reaktivitet (BOLD-CVR) som en ny bildebehandlingsbiomarkør for å undersøke reperfusjonssvikt. Forskerne integrerer dermed BOLD-CVR-teknikken i den standardiserte post-behandlings bildebehandlingsvurderingen av pasienter med LVO-AIS som har gjennomgått EVT ved vår institusjon, og undersøker forholdet mellom BOLD-CVR-signaler og kliniske utfall.

Prosjektmål og design:

Forskerne antar at tilstedeværelsen av hjernevevsområder som viser nedsatte BOLD-CVR-verdier hos pasienter med LVO-AIS etter endovaskulær trombektomi er assosiert med høyere risiko for å utvikle reperfusjonssvikt (dvs. nedsatt nevrologisk bedring).

Primært mål:

Forskerne har som mål å karakterisere blodstrømendringer i reperfundert vev i den tidlige post-EVT-perioden ved bruk av BOLD-fMR, og undersøke deres forhold til kliniske utfall 90 dager etter EVT.

Sekundært mål:

Vårt sekundære mål er å sammenligne BOLD-CVR-signalet med samtidig innhentede perfusjonsmålinger, inkludert DSC MR-perfusjonsbilder og intraprosedyrale angiografiske tegn (f.eks. tidlig venefylling, kapillær blushing); forskerne vil også evaluere sammenhengen mellom BOLD-CVR-signalet og 7-dagers kliniske utfall og klinisk forverring under sykehusopphold.

Studieutfall

Gitt forskningsspørsmålet og den underliggende hypotesen i dette prosjektet, vil sammenhengen mellom BOLD-CVR-funn (eksponeringsvariabel) og forhåndsdefinerte kliniske utfall bli undersøkt:

Primært utfall:

- 90-dagers funksjonelt utfall målt gjennom modifisert Ranking Score (mRS)

Sekundært utfall:

• funksjonelt utfall ved 7 dager (sykehusutskrivning) målt gjennom mRS.
• nevrologisk forverring under sykehusopphold definert som enhver ny nevrologisk forverring som oppfyller 1 eller flere av følgende kriterier: en økning i total NIHSS-score ≥2, en økning i NIHSS-subscore 1a, 1b, eller 1c (bevissthetsnivå) ≥1, eller en økning i NIHSS-subscore 5a, 5b, 6a, eller 6b (motorisk) ≥1
• radiologisk bekreftet hemorragisk transformasjon innenfor det reperfunderte vevet definert i henhold til Heidelberg-klassifiseringen.
• radiologisk bekreftet infarktlesjonsprogresjon innenfor det reperfunderte vevet.

Sammenhengen mellom BOLD-CVR-signalet og kliniske samt radiologiske utfall vil bli undersøkt ved bruk av regresjonsanalyse.

I tillegg vil forskerne utforske korrelasjoner mellom BOLD-CVR-funn og ulike standard hemodynamiske bildebehandlingsparametere, inkludert: (a) cerebral blodstrøm (CBF), cerebral blodvolum (CBV), gjennomsnittlig transittid (MTT), og Tmax-verdier i det reperfunderte vevsområdet; (b) hyppigheten av tidlig venefylling eller kapillær blushing-tegn i post-behandlings digital subtraksjonsangiografi (DSA); (c) systolisk blodstrømhastighet og pulsatilitetsindeks i den middelcerebrale arterien ipsilateral til den iskemiske vevssiden.

Grunnleggende egenskaper Grunnleggende egenskaper som skal samles inkluderer alder, kjønn, okkludert side (venstre/høyre), okkludert blodåre (indre karotisarterie, ICA/middelcerebral arterie, MCA/begge), symptomstarttid, sist-sett-frisk tid, NIHSS-score ved sykehusinnleggelse, mRS-score ved sykehusinnleggelse, kjente komorbiditeter (som tilstedeværelse av atrieflimmer, røykehistorie, arteriell hypertensjon, dyslipidemi, fedme, diabetes), innleggelses CT-målinger (Alberta slagprogram tidlig CT-score, ASPECTS; kjernevolum (i mL); penumbravolum (i mL); penumbra-kjerne mismatch-volum (i mL); hypoperfusjonsintensitetsforhold, HIR; kollateral graderingsscore), type akutt reperfusjonsterapi (IVT + EVT, eller EVT alene), symptom- eller sist-sett-frisk-til-ljårpunkteringstid (i timer), mTICI-grad, DWI-avledet infarktlesjonsvolum (i mL) ved MR grunnundersøkelse.

Prosjektdesign Prosjektdesignet omfatter et single-center, prospektivt, observasjonskohortstudie som tar sikte på å undersøke BOLD-CVR-bildebehandling hos pasienter med LVO-AIS på tre forhåndsdefinerte tidspunkter etter EVT: ved 72 timer, 7 dager, og 90 dager. Data om grunnleggende egenskaper, kliniske utfall samt funn avledet fra standard hemodynamiske bildebehandlingsteknikker vil bli samlet prospektivt i løpet av studieperioden.

Dette prosjektet vil bli utført ved Clinical Neuroscience Center ved Universitetssykehuset Zürich, et ledende primært slagsenter i Sveits som tilbyr BOLD-CVR som en etablert teknikk som en del av sin institusjonelle bildebehandlingsinfrastruktur.

Forskerne ønsker å understreke at denne studien ikke vil påvirke klinisk beslutningstaking eller standardbehandlingen som tilbys deltakende pasienter.

Prosjektpopulasjon og studieprosedyre

Prosjektpopulasjon, inklusjons- og eksklusjonskriterier:

• Målsamplingsstørrelse: 100 pasienter
• Studieperiode: 2,5 år (juni 2025 - desember 2027): Forskerne har som mål å rekruttere en målsamplingsstørrelse på 100 pasienter over en periode på 2,5 år. Dette tilsvarer en inklusjon av 3-4 pasienter per måned, med de siste tre månedene avsatt til oppfølging av de siste inkluderte pasientene.

Inklusjonskriterier:

• Mannlige og kvinnelige subjekter >18 år gamle.
• Akutt iskemisk slag relatert til en ny unilateral okklusjon av ICA, MCA (M1- og/eller M2-segment), eller begge.
• Kvalifisering og utførelse av endovaskulær trombektomi.
• Oppnåelse av vellykket rekanalisering, definert som mTICI-score ≥2b
• Skriftlig informert samtykke fra pasienten eller når pasienten ikke er i stand til å delta i samtykkeprosedyren, blir skriftlig autorisasjon fra en uavhengig lege ikke involvert i forskningsprosjektet etterspurt for å ivareta pasientenes interesser (i det tilfellet må post hoc skriftlig informert samtykke fra pasienten eller pårørende innhentes). Utlendske pasienter skal inkluderes av en person med tilstrekkelig tysk språkkompetanse til å fungere som oversetter.

Eksklusjonskriterier:

• Dokumentert bevis eller et bekreftet ønske fra pasienten om ikke å delta i noen vitenskapelig studie.
• Standard kontraindikasjoner for MR, som pacemaker, metallisk protese, glaukom, metalliske tatoveringsfarger, verbalt bekreftet graviditet.
• Uvillig eller ute av stand til å samarbeide med pustemanøvrer.
• Alvorlige kardiopulmonale sykdommer, som alvorlig ukontrollert astma bronchiale, alvorlig kronisk obstruktiv lungesykdom (dvs. GOLD-stadium ≥III), diffus interstitiell lungesykdom, lungeemboli, akutt/subakutt myokardieinfarkt, eller alvorlig hjertesvikt (dvs. NYHA-klasse ≥III). • Symptomatisk økt intrakranielt trykk.
• Tilstedeværelse av intrakraniell blødning type ≥2 i henhold til Heidelberg-klassifiseringen.
• Nyoppstått anfall.

Rekruttering, screening og informert samtykkeprosedyre:

Pasienter som presenterer ved Slagsenteret ved Universitetssykehuset Zürich med LVO-AIS kvalifisert for EVT vil bli sekvensielt vurdert for rekruttering gjennom prosjektlederen og hans team i daglig klinisk praksis. Rekruttering vil finne sted på slags mellomomsorgsenheten etter at EVT er utført for å unngå enhver påvirkning eller forsinkelse av standard akutt pasientbehandling. En innledende pasientscreening for å vurdere inklusjons- og eksklusjonskriterier vil bli utført av prosjektlederen og hans team, sammen med behandlende lege, gjennom en gjennomgang av pasientjournalen. Enhver tilstedeværelse av et eksklusjonskriterium (f.eks. alvorlig kardiopulmonal sykdom) på dette stadiet vil resultere i umiddelbar eksklusjon fra rekrutteringsprosessen. Hvis en kandidat fortsatt er kvalifisert for rekruttering etter denne innledende screeningen, vil prosjektlederen og hans team personlig nærme seg pasienten på avdelingen for å diskutere inklusjon i studien. Tilstrekkelig tid vil bli gitt til pasienten for å vurdere deltakelse, og alle spørsmål vil bli adressert. I tilfeller hvor kandidaten ikke er i stand til å delta i samtykkeprosedyren, vil skriftlig autorisasjon bli innhentet fra en juridisk representant eller familiemedlem for å beskytte pasientens interesser. I slike tilfeller vil post hoc skriftlig informert samtykke fra pasienten bli innhentet.

Gjennom hele rekrutteringsprosessen vil kandidater bli klart informert om at å nekte å delta i prosjektet ikke vil påvirke deres videre medisinsk behandling.

Studieprosedyrer Total prosjektvarighet: 30 måneder Varighet av rekrutteringsfasen: 27 måneder Prosjektvarighet for hver deltaker: 3 måneder fra EVT Planlagt prosjektstart (FPFV): juni 2025 Planlagt prosjektslutt (LPLV): desember 2027

Studieprosedyrebeskrivelse

• Pasientrekruttering vil finne sted under sykehusinnleggelse for LVO-AIS etter at EVT er utført.
• Når en ny pasient er inkludert i studien, vil et studieidentifikasjonsnummer bli opprettet og hans/hennes grunnleggende egenskaper vil bli lagt til det elektroniske Case Report Form (eCRF) opprettet for datainnsamling i dette prosjektet, en Excel-fil med navnet "BOLDCVR_postEVT_MasterDatabase.xlsx". Denne Excel-filen vil bli lagret på en sikker server, tilgjengelig kun for medlemmer av studieteamet, og som en sikkerhetskopi, også på en harddisk sikret på kontoret til studieteamet, under lås og nøkkel.
• Inkluderte pasienter vil gjennomgå totalt 3 MR-undersøkelser inkludert BOLD-CVR-bildebehandling ved 24-48 timer, 5-7 dager, og 90 dager etter EVT. Deltakelse i den endelige undersøkelsen vil markere slutten på subjektets involvering i studien.
• Kliniske utfall vil bli prospektivt samlet i henhold til etablerte institusjonelle pasienthåndteringsprotokoller (under sykehusopphold, ved utskrivning, og ved cerebrovaskulær poliklinikk ved 3 måneder) og lagt til eCRF "BOLDCVR_postEVT_MasterDatabase.xlsx".

• MR-undersøkelser vil bli utført med en 3-Tesla Skyra MR-skanner (Siemens, Erlangen, Tyskland) etter at pasientene er inkludert i studien. Beste maskinvare og programvare tilgjengelig vil bli brukt for å maksimere pasientkomfort og minimere innhentingstid. MR-protokollen inkluderer følgende sekvenser:

  • Scout: 15 sekunder
  • Diffusionsvektet bildebehandling (DWI): 2 minutter og 30 sekunder
  • Susceptibilitetsvektet bildebehandling (SWI): 3 minutter
  • 3D Fluid-Attenuated Inversion Recovery (FLAIR): 6 minutter
  • 3D Time of Flight (TOF) angiografi: 4 minutter og 15 sekunder
  • BOLD fMR + CO2-stimulus: 6 minutter og 30 sekunder: Under BOLD-fMR-sekvensen ble en standardisert karbondioksid (CO2)-stimulus brukt ved hjelp av gassblander-systemet RespirActTM (Thornhill Research Institute, Toronto, Canada) som tidligere rapportert. Dette involverte 100 sekunder ved pasient-spesifikk hvile-PETCO2, etterfulgt av en økning til 10 mmHg i 80 sekunder, og deretter en tilbakeføring til hvile-PETCO2 i 220 sekunder, mens PETO2-nivåer ble holdt konstante. Vitaltegn (inkludert blodtrykk, oksygenmetning og elektrokardiogram) ble kontinuerlig overvåket under økten for å umiddelbart håndtere eventuelle potensielle bivirkninger.
  • MPRAGE 3D native T1: 5 minutter
  • Gadolinium-basert dynamisk susseptibilitetskontrast (DSC) perfusjon: 2 minutter
  • Total skanningstid: 29 minutter og 30 sekunder
• DWI, SWI, 3D FLAIR, 3D TOF, MPRAGE 3D native T1, og Gadolinium-basert DSC perfusjonsbildebehandling vil bli innhentet etter kliniske standard innhentingsprotokoller.
• Alle bildebehandlingsdata vil bli prospektivt hentet fra MR-datarommet og lagret både på den sikre serveren og på harddisken. Pasienter vil bli lagret i henhold til deres studieidentifikasjonsnummer.
• Hvert BOLD-CVR-bildebehandlingsdataset vil bli prosessert og analysert for å ekstrapolere BOLD-CVR-kvantitative verdier. Bildeanalyse vil kun bli utført på datamaskiner i Prof. Fierstras forskningslaboratorium, etter en tidligere beskrevet analysepipeline som bruker MATLAB2022 (The MathWorks, Inc., Natick, USA) og SPM12 (Wellcome Trust Centre for Neuroimaging, Institute of Neurology, University College London). Kun autoriserte medlemmer av forskningsteamet vil ha tilgang til disse datamaskinene.

Mulige prosjektbias:

Forskerne erkjenner at vårt prosjekt kan være utsatt for visse bias, inkludert seleksjonsbias og forvirringsbias.

For å redusere risikoen for seleksjonsbias planlegger forskerne å inkludere maksimalt antall sekvensielle pasienter som presenterer ved vår institusjon med LVO-AIS som gjennomgår EVT. Det er avgjørende å understreke at inklusjonskriterier ikke bør påvirkes av pasientens kliniske status. Selv pasienter som ikke er i stand til å delta i samtykkeprosedyren - sårbare pasienter - bør inkluderes etter trinnene beskrevet ovenfor.

Risikoen for forvirringsbias vil bli adressert ved å identifisere potensielle forvirrende variabler relevante for forskningsspørsmålet og kontrollere for dem gjennom passende statistiske analyser.

Tilbaketrekking og avbrudd

På den ene siden kan studiedeltakere bli trukket tilbake fra prosjektet av ethvert medlem av studieteamet når som helst hvis noen av følgende betingelser er oppfylt:

• Utvikling av noen av eksklusjonskriteriene etter deltakerinkludering i studien.
• Utvikling av malignt infarkt.
• Lav kvalitet på baseline BOLD-CVR-bildene innhentet under den første undersøkelsesøkt.

På den annen side kan deltakere velge å trekke seg fra studien når som helst uten forhåndsvarsel og uten behov for forklaring.

Hvis en deltaker går glipp av en avtale for en oppfølgings MR-undersøkelse (ved 7 dager eller 90 dager etter EVT), vil det bli gjort forsøk på å oppmuntre deres fortsatte deltakelse i studien, og en ny avtale vil bli planlagt. Deltakere som går tapt til oppfølging og tilbaketrukne pasienter vil bli nøyaktig sporet i hoveddatabasen.

Hvis en ny alvorlig bivirkning knyttet til anvendelsen av BOLD-CVR-bildebehandling i denne spesifikke pasientkohorten blir identifisert (HRO, art. 21), vil prosjektet bli avsluttet.

Statistikk og metodologi Gitt det observasjonsstudiedesignet og den eksplorative naturen til dette prosjektet, kan ingen prøvestørrelsesberegning utføres. Den oppgitte målsamplingsstørrelsen (N = 100) er estimert med tanke på inkludering av så mange sekvensielle subjekter som mulig.

Statistisk signifikans vil bli definert som tosidige p-verdier < 0,05. På grunn av den eksplorative naturen til den statistiske analysen, vil ingen korreksjon for multiple testing implementeres.

Regulatoriske aspekter og sikkerhet

Lokale forskrifter / Helsinkideklarasjonen:

Dette forskningsprosjektet vil bli utført i samsvar med protokollen, Helsinkideklarasjonen, prinsippene for god klinisk praksis, Human Research Act (HRA) og Human Research Ordinance (HRO) samt andre lokalt relevante forskrifter. Prosjektlederen erkjenner sine ansvar som både prosjektleder og Sponsor.

Varsling om sikkerhet og beskyttelsestiltak (HRA Art. 15, HRO Art. 20):

Hvis det under forskningsprosjektet oppstår omstendigheter som kan true deltakernes sikkerhet eller helse eller føre til et uforholdsmessig forhold mellom risikoene og byrdene og fordelene, skal alle tiltak som kreves for å sikre beskyttelse iverksettes uten forsinkelse.

Prosjektlederen og Sponsoren varsles umiddelbart (innen 24 timer) hvis umiddelbare sikkerhets- og beskyttelsestiltak må iverksettes under gjennomføringen av forskningsprosjektet. Etikkkomiteen vil bli varslet via BASEC om disse tiltakene og omstendighetene som nødvendiggjør dem innen 7 dager.

Alvorlige hendelser (HRO Art. 21):

Hvis en alvorlig hendelse inntreffer, vil forskningsprosjektet bli avbrutt, og Etikkkomiteen varsles om omstendighetene via BASEC innen 7 dager i henhold til HRO Art. 211.

Endringer Vesentlige endringer i prosjektoppsettet, protokollen og relevante prosjektdokumenter vil bli sendt til Etikkkomiteen for godkjenning i henhold til HRO Art. 18 før implementering. Unntak er tiltak som må iverksettes umiddelbart for å beskytte deltakerne.