Исследование изменений мозгового кровотока у пациентов с острым ишемическим инсультом после успешной эндоваскулярной тромбэктомии (RESTORE-AIS)

Введение:

Острый ишемический инсульт (ОИИ) является значительной глобальной проблемой здравоохранения, занимая второе место среди причин смерти и третье — среди причин инвалидности. Вплоть до 46% случаев ОИИ вызвано острой окклюзией крупного церебрального сосуда, что приводит к потере кровотока в определенной части мозга (т.е. тканевой ишемии) и вызывает тяжелые неврологические дефициты. Бремя этих дефицитов и ишемического повреждения тканей может быть значительно уменьшено или даже полностью устранено с помощью эндоваскулярной тромбэктомии (ЭВТ) — процедуры, направленной на восстановление проходимости заблокированного сосуда путем удаления кровяного сгустка (реканализация) и восстановления мозгового кровотока. Однако в клинической практике почти у половины пациентов не наблюдается адекватного неврологического улучшения, несмотря на успешную реканализацию — феномен, называемый неудачей реперфузии или клинически неэффективной реперфузией. Это состояние характеризуется прогрессированием повреждения мозга, геморрагической трансформацией зоны инфаркта и плохими клиническими показателями в краткосрочной и долгосрочной перспективе. Учитывая его клиническую значимость, были предприняты усилия для лучшего понимания этого феномена. Несколько исследований на животных моделях выявили различные возможные патофизиологические механизмы, которые могут способствовать неудаче реперфузии, включая микрососудистое повреждение, воспалительный ответ, микрососудистую окклюзию и нейроваскулярную дисфункцию. Нарушенная ауторегуляция мозговой ткани, по-видимому, является одним из гемодинамических состояний, характеризующих неудачу реперфузии и связывающих часть этих потенциальных механизмов. В последнее время было предложено множество методов визуализации для исследования неудачи реперфузии в клинических популяциях пациентов, но до сих пор количество клинических исследований остается ограниченным, и ни один метод визуализации не показал превосходства. Определение наилучшего визуализационного биомаркера для изучения этих пациентов имеет первостепенное значение, поскольку более глубокое понимание гемодинамических изменений ткани после ЭВТ и их связи с клиническими исходами может помочь выявить пациентов с более высоким риском развития неудачи реперфузии. Такие знания потенциально могут привести к персонализированным нейропротекторным стратегиям лечения, в конечном итоге улучшая клинический исход после ЭВТ.

BOLD-CVR — это метод магнитно-резонансной томографии (МРТ), подходящий для пациентов с ОИИ, способный измерять способность мозговой ткани регулировать изменения кровотока (т.е. ауторегуляцию). Эта методика включает введение стандартизированного, воспроизводимого и безопасного респираторного теста с углекислым газом (CO2) через систему смешивания газов RespirActTM во время получения последовательности BOLD функциональной МРТ (фМРТ). Введение CO2 действует как вазодилатационный стимул, вызывая увеличение кровотока в областях мозга с сохраненной ауторегуляцией. Напротив, в областях с нарушенной ауторегуляцией может происходить недостаточное увеличение кровотока или даже парадоксальное его снижение. Это явление, известное как «феномен обкрадывания», является индикатором тяжелого гемодинамического страдания ткани. Изменения церебрального кровотока, вызванные стимулом CO2, обнаруживаются через изменения сигнала BOLD фМРТ, которые отражают вариации соотношения окси-/дезоксигемоглобина на тканевом уровне. Молекулы дезоксигемоглобина проявляют парамагнитные свойства, влияя на время релаксации T2/T2* в МРТ 3 Тесла, в то время как молекулы оксигемоглобина такого эффекта не оказывают. Следовательно, сдвиги в соотношении окси-/дезоксигемоглобина, вызванные изменениями кровотока, приводят к изменениям сигнала BOLD фМРТ. Таким образом, комбинация последовательности BOLD фМРТ со стандартизированным стимулом CO2 позволяет точно измерять гемодинамические изменения мозговой ткани с высоким временным и пространственным разрешением и высокой воспроизводимостью.

В этом проекте исследователи ставят целью изучить роль цереброваскулярной реактивности, зависящей от уровня оксигенации крови (BOLD-CVR), в качестве нового визуализационного биомаркера для исследования неудачи реперфузии. Исследователи интегрируют методику BOLD-CVR в стандартную постлечебную визуализационную оценку пациентов с ОИИ вследствие окклюзии крупного сосуда (ОКС-ОИИ), перенесших ЭВТ в нашем учреждении, и изучают взаимосвязь между сигналами BOLD-CVR и клиническими исходами.

Цели и дизайн проекта:

Исследователи предполагают, что наличие областей мозговой ткани с нарушенными значениями BOLD-CVR у пациентов с ОКС-ОИИ после эндоваскулярной тромбэктомии связано с более высоким риском развития неудачи реперфузии (т.е. нарушенного неврологического восстановления).

Основная цель:

Исследователи стремятся охарактеризовать изменения кровотока в реперфузированной ткани в ранний период после ЭВТ с использованием BOLD фМРТ и изучить их взаимосвязь с клиническими исходами через 90 дней после ЭВТ.

Вторичная цель:

Наша вторичная цель — сравнить сигнал BOLD-CVR с одновременно полученными показателями перфузии, включая перфузионную МРТ с динамическим контрастированием (DSC) и интрапроцедуральные ангиографические признаки (например, раннее венозное заполнение, капиллярное окрашивание); исследователи также оценят взаимосвязь между сигналом BOLD-CVR и клиническими исходами на 7-й день, а также с клиническим ухудшением в стационаре.

Исходы исследования

Учитывая исследовательский вопрос и лежащую в основе гипотезу этого проекта, будет исследована связь между данными BOLD-CVR (переменная воздействия) и заранее определенными клиническими исходами:

Первичный исход:

- Функциональный исход через 90 дней, измеренный с помощью модифицированной шкалы Рэнкина (mRS).

Вторичные исходы:

• Функциональный исход на 7-й день (выписка из стационара), измеренный с помощью mRS.
• Неврологическое ухудшение во время госпитализации, определяемое как любое новое неврологическое ухудшение, соответствующее одному или нескольким из следующих критериев: увеличение общего балла по NIHSS ≥2, увеличение суббалла NIHSS 1a, 1b или 1c (уровень сознания) ≥1, или увеличение суббалла NIHSS 5a, 5b, 6a или 6b (двигательная функция) ≥1.
• Рентгенологически подтвержденная геморрагическая трансформация в пределах реперфузированной ткани, определяемая согласно Гейдельбергской классификации.
• Рентгенологически подтвержденное прогрессирование инфарктного поражения в пределах реперфузированной ткани.

Связь между сигналом BOLD-CVR и клиническими, а также рентгенологическими исходами будет исследована с использованием регрессионного анализа.

Кроме того, исследователи изучат корреляции между данными BOLD-CVR и различными стандартными параметрами гемодинамической визуализации, включая: (a) церебральный кровоток (CBF), церебральный объем крови (CBV), среднее время транзита (MTT) и значения Tmax в области реперфузированной ткани; (b) частоту раннего венозного заполнения или признака капиллярного окрашивания в постлечебной цифровой субтракционной ангиографии (DSA); (c) систолические скорости кровотока и индекс пульсативности в средней мозговой артерии на стороне ишемической ткани.

Базовые характеристики. Собираемые базовые характеристики включают возраст, пол, сторону окклюзии (левая/правая), окклюзированный сосуд (внутренняя сонная артерия, ВСА / средняя мозговая артерия, СМА / обе), время появления симптомов, время последнего наблюдения в здоровом состоянии, балл NIHSS при поступлении в стационар, балл mRS при поступлении в стационар, известные сопутствующие заболевания (такие как наличие фибрилляции предсердий, курение в анамнезе, артериальная гипертензия, дислипидемия, ожирение, диабет), показатели КТ при поступлении (ранняя оценка по шкале ASPECTS программы по инсульту провинции Альберта; объем ядра (в мл); объем пенумбры (в мл); объем несоответствия пенумбра-ядро (в мл); индекс интенсивности гипоперфузии, HIR; оценка коллатералей), тип острой реперфузионной терапии (внутривенная тромболитическая терапия + ЭВТ или только ЭВТ), время от появления симптомов или последнего наблюдения в здоровом состоянии до пункции паховой области (в часах), степень mTICI, объем поражения инфаркта по данным DWI (в мл) при базовом обследовании МРТ.

Дизайн проекта. Дизайн проекта представляет собой одноцентровое проспективное обсервационное когортное исследование, направленное на изучение визуализации BOLD-CVR у пациентов с ОКС-ОИИ в три заранее определенные временные точки после ЭВТ: через 72 часа, 7 дней и 90 дней. Данные о базовых характеристиках, клинических исходах, а также результаты стандартных методов гемодинамической визуализации будут собираться проспективно в течение периода исследования.

Этот проект будет осуществляться в Центре клинической нейронауки Университетской больницы Цюриха, ведущем первичном инсультном центре Швейцарии, который предлагает BOLD-CVR как установленную методику в рамках своей институциональной инфраструктуры визуализации.

Исследователи хотели бы подчеркнуть, что это исследование не повлияет на клиническое принятие решений или стандартное лечение, предоставляемое участвующим пациентам.

Популяция проекта и процедура исследования

Популяция проекта, критерии включения и исключения:

• Целевой размер выборки: 100 пациентов.
• Период исследования: 2,5 года (июнь 2025 г. - декабрь 2027 г.): Исследователи планируют включить целевой размер выборки в 100 пациентов в течение 2,5 лет. Это означает включение 3-4 пациентов в месяц, причем последние три месяца отводятся для наблюдения за последними включенными пациентами.

Критерии включения:

• Мужчины и женщины старше 18 лет.
• Острый ишемический инсульт, связанный с новой односторонней окклюзией ВСА, СМА (сегмент M1 и/или M2) или обеих.
• Соответствие критериям и выполнение эндоваскулярной тромбэктомии.
• Достижение успешной реканализации, определяемой как оценка mTICI ≥2b.
• Письменное информированное согласие пациента или, если пациент не способен участвовать в процедуре согласия, запрашивается письменное разрешение независимого врача, не участвующего в исследовательском проекте, для защиты интересов пациентов (в этом случае должно быть получено последующее письменное информированное согласие пациента или ближайшего родственника). Пациенты, говорящие на иностранном языке, должны быть включены лицом с достаточным знанием немецкого языка, чтобы выступать в качестве переводчика.

Критерии исключения:

• Документально подтвержденные данные или подтвержденная неготовность пациента участвовать в каких-либо научных исследованиях.
• Стандартные противопоказания для МРТ, такие как кардиостимулятор, металлические протезы, глаукома, металлосодержащие чернила для татуировок, устно подтвержденная беременность.
• Нежелание или неспособность сотрудничать при выполнении дыхательных маневров.
• Тяжелые кардиопульмональные заболевания, такие как тяжелая неконтролируемая бронхиальная астма, тяжелая хроническая обструктивная болезнь легких (т.е. стадия GOLD ≥III), диффузное интерстициальное заболевание легких, тромбоэмболия легочной артерии, острый/подострый инфаркт миокарда или тяжелая сердечная недостаточность (т.е. класс NYHA ≥III).
• Симптоматическое повышение внутричерепного давления.
• Наличие внутричерепного кровоизлияния типа ≥2 согласно Гейдельбергской классификации.
• Впервые возникший судорожный приступ.

Процедура набора, скрининга и информированного согласия:

Пациенты, поступающие в Инсультный центр Университетской больницы Цюриха с ОКС-ОИИ, подходящие для ЭВТ, будут последовательно рассматриваться для набора руководителем проекта и его командой в ежедневной клинической практике. Набор будет проводиться в отделении промежуточной помощи при инсульте после выполнения ЭВТ, чтобы избежать какого-либо влияния или задержки стандартного острого лечения пациента. Первоначальный скрининг пациента для оценки критериев включения и исключения будет проводиться руководителем проекта и его командой вместе с лечащим врачом путем изучения медицинской карты. Любое наличие критерия исключения (например, тяжелое кардиопульмональное заболевание) на этом этапе приведет к немедленному исключению из процесса набора. Если кандидат все еще соответствует критериям для набора после этого первоначального скрининга, руководитель проекта и его команда лично обратятся к пациенту в палате, чтобы обсудить включение в исследование. Пациенту будет предоставлено достаточно времени для обдумывания участия, и на все вопросы будут даны ответы. В случаях, когда кандидат не способен участвовать в процедуре согласия, письменное разрешение будет получено от законного представителя или члена семьи для защиты интересов пациента. В таких случаях будет получено последующее письменное информированное согласие пациента.

На протяжении всего процесса набора кандидатам будет четко разъяснено, что отказ от участия в проекте не повлияет на их дальнейшее медицинское лечение.

Процедуры исследования. Общая продолжительность проекта: 30 месяцев. Продолжительность фазы набора: 27 месяцев. Продолжительность проекта для каждого участника: 3 месяца с момента ЭВТ. Планируемое начало проекта (FPFV): июнь 2025 г. Планируемое окончание проекта (LPLV): декабрь 2027 г.

Описание процедуры исследования

• Набор пациентов будет происходить во время госпитализации по поводу ОКС-ОИИ после выполнения ЭВТ.
• Как только новый пациент будет включен в исследование, будет создан идентификационный номер исследования, и его/ее базовые характеристики будут добавлены в электронную Карту регистрации случая (eCRF), созданную для сбора данных этого проекта — файл Excel с именем «BOLDCVR_postEVT_MasterDatabase.xlsx». Этот файл Excel будет храниться на защищенном сервере, доступном только членам исследовательской группы, а в качестве резервной меры — также на жестком диске, запертом в офисе исследовательской группы.
• Включенные пациенты пройдут в общей сложности 3 обследования МРТ, включая визуализацию BOLD-CVR, через 24-48 часов, 5-7 дней и 90 дней после ЭВТ. Участие в финальном обследовании ознаменует окончание участия субъекта в исследовании.
• Клинические исходы будут собираться проспективно в соответствии с установленными институциональными протоколами ведения пациентов (во время госпитализации, при выписке и в цереброваскулярной амбулаторной клинике через 3 месяца) и добавляться в eCRF «BOLDCVR_postEVT_MasterDatabase.xlsx».

• Обследования МРТ будут проводиться на сканере МРТ 3-Тесла Skyra (Siemens, Эрланген, Германия) после включения пациентов в исследование. Будет использовано лучшее доступное аппаратное и программное обеспечение для максимального комфорта пациентов и минимизации времени сканирования. Протокол МРТ включает следующие последовательности:

  • Разметка (Scout): 15 секунд.
  • Диффузионно-взвешенная визуализация (DWI): 2 минуты 30 секунд.
  • Взвешенная по восприимчивости визуализация (SWI): 3 минуты.
  • 3D FLAIR (подавление сигнала от жидкости): 6 минут.
  • 3D ангиография по времени пролета (TOF): 4 минуты 15 секунд.
  • BOLD фМРТ + стимул CO2: 6 минут 30 секунд: Во время последовательности BOLD фМРТ применялся стандартизированный стимул углекислого газа (CO2) с использованием системы смешивания газов RespirActTM (Thornhill Research Institute, Торонто, Канада), как сообщалось ранее. Это включало 100 секунд при индивидуальном для пациента уровне PETCO2 в покое, затем увеличение на 10 мм рт. ст. на 80 секунд и возврат к уровню PETCO2 в покое на 220 секунд, при постоянном уровне PETO2. Жизненные показатели (включая артериальное давление, насыщение кислородом и электрокардиограмму) непрерывно контролировались во время сеанса для оперативного реагирования на любые потенциальные нежелательные явления.
  • MPRAGE 3D нативное T1: 5 минут.
  • Перфузия с гадолиниевым контрастом и динамическим восприимчивостным контрастированием (DSC): 2 минуты.
  • Общее время сканирования: 29 минут 30 секунд.
• DWI, SWI, 3D FLAIR, 3D TOF, MPRAGE 3D нативное T1 и перфузия с гадолиниевым контрастом DSC будут получены в соответствии со стандартными клиническими протоколами получения.
• Все данные визуализации будут проспективно извлекаться из комнаты данных МРТ и храниться как на защищенном сервере, так и на жестком диске. Пациенты будут сохранены в соответствии с их идентификационным номером исследования.
• Каждый набор данных визуализации BOLD-CVR будет обработан и проанализирован для получения количественных значений BOLD-CVR. Анализ изображений будет проводиться только на компьютерах в исследовательской лаборатории проф. Фирстры, следуя ранее описанному конвейеру анализа, который использует MATLAB2022 (The MathWorks, Inc., Натик, США) и SPM12 (Wellcome Trust Centre for Neuroimaging, Institute of Neurology, University College London). Только уполномоченные члены исследовательской группы будут иметь доступ к этим компьютерам.

Возможные систематические ошибки проекта:

Исследователи признают, что наш проект может быть подвержен определенным систематическим ошибкам, включая ошибку отбора и смешивающую ошибку.

Чтобы снизить риск ошибки отбора, исследователи планируют включить максимальное количество последовательных пациентов, поступающих в наше учреждение с ОКС-ОИИ, которые проходят ЭВТ. Крайне важно подчеркнуть, что критерии включения не должны зависеть от клинического состояния пациента. Даже пациенты, которые не способны участвовать в процедуре согласия — уязвимые пациенты — должны быть включены, следуя описанным выше шагам.

Риск смешивающей ошибки будет устранен путем выявления потенциальных смешивающих переменных, релевантных исследовательскому вопросу, и контроля за ними с помощью соответствующих статистических анализов.

Прекращение участия и отказ от исследования

С одной стороны, участники исследования могут быть исключены из проекта любым членом исследовательской группы в любое время, если выполняется любое из следующих условий:

• Развитие любого из критериев исключения после включения участника в исследование.
• Развитие злокачественного инфаркта.
• Низкое качество базовых изображений BOLD-CVR, полученных во время первого сеанса обследования.

С другой стороны, участники могут в любое время отказаться от участия в исследовании без предварительного уведомления и без необходимости объяснения причин.

Если участник пропустит назначенное время для контрольного обследования МРТ (через 7 дней или 90 дней после ЭВТ), будут предприняты усилия, чтобы побудить его к продолжению участия в исследовании, и будет назначена новая встреча. Участники, потерянные для наблюдения, и выбывшие пациенты будут точно отслеживаться в главной базе данных.

Если будет выявлено новое серьезное нежелательное явление, связанное с применением визуализации BOLD-CVR в этой конкретной когорте пациентов (HRO, ст. 21), проект будет прекращен.

Статистика и методология. Учитывая обсервационный дизайн исследования и разведочный характер этого проекта, расчет размера выборки не может быть выполнен. Предоставленный целевой размер выборки (N = 100) был оценен с учетом включения как можно большего количества последовательных субъектов.

Статистическая значимость будет определяться как двусторонние p-значения < 0,05. Ввиду разведочного характера статистического анализа коррекция на множественные сравнения не будет применяться.

Регуляторные аспекты и безопасность

Местные правила / Хельсинкская декларация:

Этот исследовательский проект будет проводиться в соответствии с протоколом, Хельсинкской декларацией, принципами Надлежащей клинической практики, Законом о исследованиях на людях (HRA) и Постановлением о исследованиях на людях (HRO), а также другими локально релевантными нормативными актами. Руководитель проекта признает свои обязанности как руководителя проекта и Спонсора.

Уведомление о мерах безопасности и защиты (HRA ст. 15, HRO ст. 20):

Если в ходе исследовательского проекта возникнут обстоятельства, которые могут поставить под угрозу безопасность или здоровье участников или привести к непропорциональному соотношению между рисками и нагрузками и преимуществами, все необходимые меры для обеспечения защиты должны быть приняты без задержки.

Руководитель проекта и Спонсор незамедлительно уведомляются (в течение 24 часов), если во время проведения исследовательского проекта должны быть приняты немедленные меры безопасности и защиты. Этический комитет будет уведомлен через BASEC об этих мерах и обстоятельствах, вызвавших их необходимость, в течение 7 дней.

Серьезные события (HRO ст. 21):

Если произойдет серьезное событие, исследовательский проект будет приостановлен, и Этический комитет будет уведомлен об обстоятельствах через BASEC в течение 7 дней в соответствии со ст. 211 HRO.

Изменения. Существенные изменения в организацию проекта, протокол и соответствующие проектные документы будут представлены в Этический комитет для одобрения в соответствии со ст. 18 HRO до их реализации. Исключением являются меры, которые должны быть приняты немедленно для защиты участников.