Vergelijkende studie van het gebruik van bètablokkers en orale corticosteroïden bij de behandeling van infantiel hemangioom

1. Inleiding Infantiel hemangioom (IH) is de meest voorkomende vasculaire tumor in de kindertijd en het meest frequente goedaardige neoplasma. In 1996 heeft de "International Society for the Study of Vascular Anomalies" richtlijnen opgesteld voor de diagnose en behandeling van vasculaire anomalieën. Hemangioom is een van de vele vasculaire tumoren die werden geclassificeerd. Klinisch vertoont het goed gedefinieerde kenmerken en een natuurlijk beloop verdeeld in drie fasen. De proliferatieve fase vertegenwoordigt een initiële groeifase door middel van hyperplasie en hypertrofie, gevolgd door een spontane regressiefase die de involutingsfase wordt genoemd. De ingewikkelde fase vertegenwoordigt een laatste fase zonder biologische activiteit meer; het komt echter niet noodzakelijkerwijs overeen met de volledige verdwijning van de tumor zodra er een vervanging is door fibro-vetweefsel. IH treft één op de 10 tot 20 blanke baby's. Er is een voorliefde voor vrouwen in een verhouding van 3:1 tot 5:1, een hogere incidentie bij te vroeg geboren baby's, bij pasgeborenen met een laag geboortegewicht, bij degenen bij wie de zwangerschap afwijkingen aan de placenta vertoonde en bij pasgeborenen van moeders met meerlingzwangerschappen. Vijftig tot zestig procent van IH treft het hoofd- en nekgebied.

   In de proliferatieve fase kan de tumor aanzienlijke afmetingen bereiken en afhankelijk van de locatie en nabijheid van vitale structuren kan dit leiden tot obstructie of invasie van organen. Dit zou een functioneel probleem veroorzaken en zelfs een bedreiging vormen voor het leven van het kind. Er is een wisselende incidentie van lokale complicaties zoals necrose, herhaalde ulceraties, bloedingen en infecties, afgezien van systemische complicaties zoals coagulopathie en high output hartfalen.

   Na involutie kunnen IH's littekens of contourmisvormingen achterlaten, wat resulteert in misvormingen en uiteindelijk psychologische schade. Behandeling van IHs is geïndiceerd voor ongeveer 10 tot 20% van de gevallen. Bij indicaties voor behandeling zijn twee groepen te onderscheiden: patiënten met een absolute indicatie en patiënten met een relatieve indicatie voor behandeling. Absolute of noodindicaties omvatten functie- of levensbedreigende situaties zoals obstructie van de luchtwegen, obstructie van het gezichtsvermogen, congestief hartfalen, lever- en stollingsproblemen.

   Het volgende wordt beschouwd als relatieve indicaties: gevallen van grote en ontsierende gezichtshemangiomen; locaties die kunnen leiden tot een misvorming en/of blijvend litteken (neus, oor, lip, fronsgebied); uitgebreide gezichtshemangiomen, voornamelijk wanneer er huidbeschadiging is (waarschijnlijker litteken); lokale complicaties zoals ulceratie, infectie en bloeding, evenals kleine hemangiomen in blootgestelde gebieden (handen en gezicht), voornamelijk als gesteeld vanwege het gemak van excisie.

   Behandelingsmodaliteiten variëren afhankelijk van de uitbreiding, locatie, aanwezigheid van complicaties en de evolutiefase. Een combinatie van verschillende behandelingen is mogelijk.

   In gevallen van relatieve indicatie is chirurgische behandeling meestal geïndiceerd voor laesies in groeigebieden met mogelijk ontsierende eigenschappen. Voor de andere gevallen is farmacologische therapie de routine. De meest gebruikte optie is prednison, een systemische corticosteroïde die oraal wordt toegediend. De therapeutische respons op corticosteroïden is variabel en de effectiviteit schommelt tussen 30 en 84%. Het is duidelijk dat effectieve reacties of alleen een vermindering van de groeisnelheid van de laesie mogelijk zijn. De effectieve respons, indien waargenomen, treedt gemiddeld een week na het begin van het gebruik van medicatie op. Bijwerkingen komen vaak voor, de meest voorkomende zijn het cushingoïde uiterlijk, persoonlijkheidsveranderingen, hypertensie, gastro-intestinale stoornissen, afname van de groeisnelheid en hoofdomtrek en gewichtstoename.

   Voor gevallen zonder respons op de corticosteroïde is subcutaan alfa-interferon 2b het meest gebruikte medicijn als tweede behandelingslijn. Ondanks dat het zeer effectief is, vertoont dit medicijn meer bijwerkingen, waarvan spastische diplegie de meest angstaanjagende is.

   Andere medicijnen worden gebruikt, zoals chemotherapeutica en immunomodulatoren. Gepubliceerde studies hebben echter betrekking op kleine casuïstiek, zonder grote populatiestudies of follow-up op lange termijn om het routinematige gebruik ervan te rechtvaardigen.

   Onlangs hebben Léauté-Labrèze et al. meldde het gebruik van bètablokkers (propanolol) voor IH-behandeling. De toevallige bevinding van een significante vermindering van het hemangioomvolume werd waargenomen toen dit medicijn werd gebruikt als een antihypertensivum voor de behandeling van bijwerkingen als gevolg van het gebruik van systemische corticoïden bij de behandeling van infantiel hemangioom. Na introductie van de bètablokker werd in korte tijd een significante vermindering van het tumorvolume waargenomen, met stabiele resultaten na het einde van de behandeling, wat wijst op de voordelen van dit medicijn bij de behandeling van tumoren. Andere auteurs rapporteerden ook het succesvolle gebruik van de medicatie. Recente eerste onderzoeken tonen de effectiviteit aan van het geïsoleerde gebruik van propanolol, wat wijst op de aanwezigheid van specifieke werkingsmechanismen voor dit medicijn.

   Bètablokkers worden al ongeveer 40 jaar bij kinderen gebruikt, met bewezen klinische veiligheid en geen gevallen van overlijden of hart- en vaatziekten als gevolg van direct gebruik. Bijwerkingen zijn al goed ingeburgerd, zoals bradycardie en tijdelijke hypotensie, die vanaf het begin van de behandeling gecontroleerd moeten worden. Bovendien verminderen bètablokkers lipolyse, glycogenolyse en gluconeogenese, waardoor hypoglykemie kan ontstaan. Het moet met speciale aandacht worden gebruikt bij pasgeborenen, die hypoglykemie kunnen vertonen zonder medicatie.

   Bètablokkers, en meer precies propanolol, verschijnen als een andere therapeutische optie met ogenschijnlijk goede resultaten. Tot nu toe zijn er in de literatuur slechts enkele casusrapporten en eerste protocollen over het gebruik van dit medicijn.

   Laesies in het cervicofaciale gebied met een relatieve indicatie voor behandeling zijn vatbaarder voor visuele blootstelling, wat ongemak veroorzaakt voor de patiënt en het gezin, afgezien van de mogelijkheid van vervorming van groeiende anatomische structuren die uiteindelijk zullen evolueren tot misvormingen. Het beste beheer voor deze gevallen is discutabel: enerzijds de mogelijkheid van farmacologische behandeling met corticosteroïden met een wisselend slagingspercentage en significante bijwerkingen; aan de andere kant de conservatieve/afwachtende behandeling, met andere woorden wachten op evolutie, een volledige spontane regressie verwachten. Daarom zou een medicijn waarvan bekend is dat het minder bijwerkingen heeft een goed alternatief voor behandeling kunnen zijn, omdat het de tumorinvolutie versnelt en een snelle oplossing van het probleem mogelijk maakt in vergelijking met het verwachte gedrag en de conventionele farmacologische behandeling.

   In dit verband is het voorstel om het gebruik van propanolol bij de behandeling van IH te beoordelen, de doeltreffendheid en veiligheid ervan onder voortdurende controle te kwantificeren en te vergelijken met het gebruik van orale corticosteroïden.

   In de huidige studie stellen we de beoordeling voor van het gebruik van bètablokkers in vergelijking met het gebruik van corticosteroïden bij zuigelingen met IH in de proliferatieve of involutieve fase, met indicatie voor klinische behandeling, en die niet alarmerend of urgent zijn; met andere woorden, de huidige relatieve indicaties voor behandeling.

2. Patienten en methodes

Patiënten zullen worden gerekruteerd bij het Instituto de Tratamento do Câncer Infantil (Itaci) - (Infantile Cancer Treatment Institute) - ITACI - ICr-HCFMUSP en de afdeling Plastische Chirurgie, Hospital das Clinicas, Universiteit van Sao Paulo, zodra ze in aanmerking komen, opname en uitsluitingscriteria worden beoordeeld en na ondertekening van geïnformeerde toestemming door wettelijk verantwoordelijke partijen.

2.1. Type studie Zie gedetailleerde informatie hieronder

2.2. Geschiktheid: zuigelingen met een leeftijd tot 2 jaar, van beide geslachten, dragers van klinisch gediagnosticeerd infantiel hemangioom in proliferatieve of involutieve fasen en relatieve indicatie voor behandeling.

2.3. Opnamecriteria: zie hieronder op apart item

2.4. Uitsluitingscriteria: zie hieronder op apart item

2.5. Data verzamelen

Eenmaal opgenomen in de studie, zullen patiënten worden onderworpen aan:

2.51. Verzamelen van epidemiologische gegevens over zwangerschap, geboorte en familiegeschiedenis;

2.5.2. Bepaling van de anatomische locatie en afmetingen van hemangioom door middel van directe metingen en fotografisch onderzoek.

• Maatregelen in centimeters op de grotere as van de laesie en een andere loodrecht op deze as;
• Fotografische metingen met een meetlint ter referentie op anterieure en bilaterale profielposities met dezelfde fotocamera en verkregen door dezelfde technicus.

2.5.3. Pediatrische klinische beoordeling van gezondheidsproblemen voorafgaand aan het begin van de behandeling, bestaande uit de volgende follow-upparameters:

• Bloeddruk
• Hartslag
• Zuurstofverzadiging
• Gewicht en hoogte

2.5.4. Laboratorium beoordeling

• glucosespiegels in het bloed
• volledig bloedbeeld
• beoordeling van de nierfunctie

2.5.5. Specifieke cardiale beoordeling

• rust elektrocardiografie
• echocardiografie
• PA en profiel thoracale radiografie

2.6. Klinische behandeling Patiënten in groep A en B zullen gedurende een initiële periode van 60 dagen een behandeling ondergaan, tenzij er criteria zijn voor schorsing van de medicatie (punt 2.9).

De totale duur van de behandeling wordt bepaald door de effectieve respons op de behandeling. De effectieve respons zal worden gedefinieerd als een volumetrische reductie van de laesie.

2.6.1 Uitkomst

Vermindering van het volume zal worden beschouwd als een effectieve reactie. Het wordt geëvalueerd op basis van directe metingen en fotografische analyse, zoals vermeld in punt 2.5.2.

Het uitblijven van een effectieve respons na de eerste periode van 60 dagen wordt beschouwd als falen van de behandeling; De medicatie van groep A-patiënten (propanolol) zal worden stopgezet en groep B-patiënten (prednison) zullen beginnen met een progressief dosisverlagingsregime tot de stopzetting van de medicatie.

2.7. Opvolging tijdens de behandeling

Gedurende de gehele behandelingsperiode zullen patiënten periodiek worden geëvalueerd zoals hieronder beschreven:

• Klinische controle en laesies meten controle:
• wekelijks in de eerste twee maanden,
• twee keer per week in de volgende maanden.

Rekening houdend met dezelfde parameters verkregen in punten 2.5.2 en 2.5.3

• Maandelijkse laboratoriumcontrole tot het einde van de behandeling rekening houdend met dezelfde parameters verkregen in punt 2.5.4,
• Elektrocardiografisch onderzoek en echocardiografie aan het einde van de initiële behandeling van 60 dagen.

2.8. Follow-up na beëindiging van de behandeling

Na stopzetting van de behandeling zullen patiënten een periodieke poliklinische behandeling ondergaan die na 14 dagen, 21 dagen, 1, 2 en 6 maanden terugkeert voor evaluatie van klinische parameters en laesie-afmetingen.

Zes (6) maanden na beëindiging van de behandeling worden elektrocardiografie, echocardiografie en thoraxradiografie herhaald.

2.9. Criteria voor onderbreking van de behandeling:

Bij een indicatie voor stopzetting van de behandeling wordt de patiënt uitgesloten van het onderzoek en gaat hij een behandeling volgen volgens de routine-indicaties van de groep.

2.9.1. Groep A - Propranolol:

• Hypotensie onder percentiel 90
• Bradycardie met hartslag onder percentiel 90
• Bronchospasme
• elektrocardiografische veranderingen
• echocardiografische veranderingen
• hypoglykemie.

2.9.2. Groep B - Prednison

- Moeilijk onder controle te krijgen hypertensie