Studie van neurologische complicaties na radiotherapie voor hooggradig glioblastoom (EPIBRAINRAD)

Context De overlevingstijd en het aantal langdurig overlevenden na radiotherapie bij patiënten met hersenkanker is de laatste decennia toegenomen. Daarom wordt het onderwerp van laat vertraagde neurotoxische effecten van deze therapie steeds belangrijker. Van deze bijwerkingen is de belangrijkste en meest voorkomende leuko-encefalopathie, een diffuse en progressieve beschadiging van de witte stof die wordt gekenmerkt door verlies van myeline, verlies van axonen en vasculaire laesies. De beoordeling van de incidentie, evenals het tijdstip van optreden, is gebaseerd op retrospectieve studies met een klein aantal patiënten, maar lijkt volgens de follow-up 30 tot 50 % van de patiënten te bereiken. Het risico lijkt de eerste twee jaar na de radiotherapie verhoogd te zijn, maar houdt tientallen jaren aan.

Er is nog geen volledige karakterisering van deze cognitieve stoornis gedaan vanwege cruciale discrepanties in de neuropsychologische beoordelingen die werden gebruikt (namelijk het ontbreken van een beoordeling vóór de behandeling), in de follow-up van patiënten en in de toegepaste behandeling. Op basis van eerdere studies kan echter worden gesteld dat vooral het kortetermijngeheugen en de frontale functies worden aangetast en dat de kwaliteit van leven ernstig wordt aangetast. Bestralingsschema's, met name hoge doses en een groot bestraald volume, zijn geïdentificeerd als risicofactoren voor leuko-encefalopathie. Ondanks gewijzigde protocollen die de neiging hadden om het risico te beperken, suggereert het resterende voorkomen van de ziekte echter een hoge afhankelijkheid van individuele risicofactoren, die nog steeds slecht bekend zijn en de individuele gevoeligheid voor het ontwikkelen van deze secundaire effecten onvoorspelbaar maken. Andere factoren zoals cardiovasculaire factoren, roken, hoge leeftijd en gecombineerde radiochemotherapie worden ook in verband gebracht met leuko-encefalopathie, hoewel slechts enkele van deze associaties in grote studies werden bewezen. Bovendien zouden sommige specifieke biomarkers klinische onderzoeken kunnen voltooien om het risico op cognitieve stoornissen bij deze patiënten te voorspellen. Verschillende biomarkers kunnen van belang zijn:

Het eiwit S-100B is een eiwit dat voornamelijk wordt gesynthetiseerd door gliacellen en cellen van Schwann. Het is een intracellulair eiwit dat de cytosolische beschikbaarheid van calcium reguleert. De concentratie ervan wordt 30-100 keer verhoogd in het hersenweefsel dan in de andere weefsels. De plasmahalfwaardetijd is 1 uur, de eliminatie vindt plaats via de nieren. Het eiwit S-100B is dus een marker van traumatisch hersenletsel, bepaalde neurodegeneratieve aandoeningen en kwaadaardige gliomen. De dosering is misschien zo gerealiseerd in serum en urine.

• Er zijn steeds meer aanwijzingen dat oxidatieve/nitratieve schade betrokken is bij de pathogenese van neurodegeneratieve aandoeningen. Latere onderzoeken werden uitgevoerd die aantoonden dat specifieke isoprostanen (iPs)-niveaus verhoogd zijn in de urine en het bloed van patiënten met de ziekte van Alzheimer en dat deze waarden correleren met geheugenstoornissen. Dit suggereert dat iP's bruikbare biomarkers zijn bij neurologische aandoeningen. Hun niveaus kunnen worden gemeten in urine en plasma van patiënten.
• Homocysteïne is een zwavelhoudend aminozuur, afgeleid van het metabolisme van methionine. Hogere niveaus van homocysteïne werden in verband gebracht met slechtere geheugenprestaties bij een grote groep oudere proefpersonen. Hoewel homocysteïne geen diagnostische test is, kan het een aanpasbare risicofactor voor dementie vormen.

Het signaleren van neuropsychologische stoornissen, ook in een vroeg stadium, vereist een betrouwbare en reproduceerbare beoordeling van de cognitieve toestand van de patiënt. Een uitgebreide neuropsychologische beoordeling kost echter enkele uren en gekwalificeerd personeel, waardoor het moeilijk te implementeren is in de conventionele patiëntbewaking. Het gebruik van een eenvoudig en snel hulpmiddel om cognitieve stoornissen op te sporen, zou helpen bij het ontwikkelen van een systematische aanpak voor het screenen van deze stoornissen. Een detectie gecomputeriseerde neuropsychologische gestandaardiseerde test (Computerized Cognitive Speed ​​Test - CSCT) die de verwerkingssnelheid van informatie, aandacht en werkgeheugen beoordeelt, is gevalideerd bij patiënten met multiple sclerose in vergelijking met gezonde vrijwilligers. CSCT detecteert snel patiënten met cognitieve stoornissen, die vervolgens kunnen worden getest met meer volledige tests. Het kan worden uitgevoerd door mensen zonder neuropsychologische opleiding en de testtijd is minder dan 2 minuten.

Deze studie zal een beter begrip mogelijk maken van de impact van cognitieve gevolgen bij patiënten die voor glioom worden behandeld met de huidige standaardbehandelingen, waaronder bestraling. De validatie van een nieuwe screeningstest, de CSCT, bij deze ziekte zal deze effecten uiteindelijk eerder opsporen en mogelijk een behandeling starten voordat de laesies te ver gevorderd zijn. De haalbaarheid van de implementatie van de CSCT in de "routinematige" praktijk voor alle patiënten die worden behandeld met hersenbestraling zal worden getest.

• Doelstellingen en methodologie Om meer inzicht te krijgen in de stralingsgeïnduceerde leuko-encefalopathie, is het doel van dit project om het ontstaan ​​en de evolutie van leuko-encefalopathie te bestuderen in een 3-jarig prospectief cohort van patiënten die cerebrale radiotherapie hebben ondergaan voor glioom (stadium 3-4). , met behulp van specifieke cognitieve tests, MRI-scans van de hersenen en voorspellende biomarkers van cognitieve stoornissen.

Hoofddoel:

- Om een ​​prospectief cohort samen te stellen van patiënten behandeld voor glioom (stadium 3-4) met radiotherapie om de incidentie en het tijdstip van optreden van de leuko-encefalopathie aan het einde van de follow-up (3 jaar na de eerste opname) te schatten.

Secundaire doelstellingen:

• Het valideren van de CSCT - Computerized Speed ​​Cognitive Test om vroege cognitieve stoornissen in deze patiëntenpopulatie te detecteren in vergelijking met volledige cognitieve tests
• Maak een nauwkeurige schatting van de dosis die de verschillende anatomische delen van de hersenen ontvangen
• De relatie bestuderen tussen het risico op leuko-encefalopathie en de ontvangen dosis op de hersenen
• Analyse van de prognostische risicofactoren van leuko-encefalopathie (ofwel gekoppeld aan bestraling of aan de klinische toestand van de patiënt) bij patiënten met glioom (stadium 3-4)
• Enkele biomarkers voorstellen en testen als voorspellende factoren voor cognitieve stoornissen
• Om de radiologische veranderingen op MRI geassocieerd met neurologische afwijkingen te bestuderen
• Een biologische collectie aanleggen voor patiënten die worden behandeld in het Pitié Salpêtrière-ziekenhuis

Patiënten met een diagnose van glioom (stadium 3-4) behandeld met radiotherapie in 2 ziekenhuizen (Hospital Pitié Salpêtrière, Parijs en Institut Paul Strauss, Straatsburg) komen in aanmerking voor de studie.

Rekening houdend met het feit dat jaarlijks ongeveer 100 patiënten met glioom worden behandeld op de afdeling Radiotherapie van het Pitié Salpêtrière-ziekenhuis en 50 in het Paul Strauss Instituut, zal de opname van 200 patiënten ongeveer 2 jaar duren. Aangezien de overleving van deze patiënten tamelijk kort is, mediaan 2 jaar voor glioom 3-4, zal volledige follow-up beschikbaar zijn voor de meerderheid van de hoogste glioomstadia, degenen die het meest waarschijnlijk leuko-encefalopathie ontwikkelen.

De studie zal voornamelijk observationeel zijn met een follow-up van patiënten op basis van klassieke monitoring. De enige aanvullende informatie die wordt verzameld, is afkomstig van een CSCT-test, een zeer eenvoudige en snelle test (90 seconden) om milde cognitieve stoornissen te identificeren. Een gedetailleerd neurologisch onderzoek door een neuropsycholoog zal worden uitgevoerd vóór radiotherapie, 12 en 36 maanden na radiotherapie en in geval van afwijkingen van de CSCT.

Methodologie

• Onderzoeksopzet: Observationeel prospectief cohort van 200 patiënten, die elke 2-3 maanden zullen worden gevolgd gedurende een periode van 3 jaar na inschrijving.
• Geschiktheid:

Studiepopulatie: Patiënten die tussen april 2015 en april 2017 hersenradiotherapie ondergaan voor glioom (stadium 3 tot 4) op de afdeling radiotherapie van Mazarin, Universitair Ziekenhuis Pitié-Salpêtrière en in het Paul Strauss Instituut, Straatsburg.

Voor de radiotherapie:

• Beschrijving van de kanker: histologisch type, datum van diagnose, behandeling van de kanker: type operatie (volledige of gedeeltelijke resectie), chemotherapie, enz...
• Het radiotherapieplanningsdossier: type radiotherapie (totale hersenbestraling, stereotactische radiotherapie), totale en fractioneel toegediende doses,
• Resultaten van de CSCT-test en van de gedetailleerde neuropsychologische tests voorafgaand aan de behandeling Comorbiditeiten zullen worden verzameld uit medische dossiers: hypertensie, diabetes, rookgewoonten, hart- en vaatziekten, enz...

Na radiotherapie, elke 2-3 maanden:

Tijdens routineconsultaties met neuro-oncologen worden de volgende gegevens verzameld:

• Klinisch onderzoek: hersenkenmerken: intracraniale hoge druk, progressieve focale neurologische uitval, epilepsie...
• MRI-scan van de hersenen: tumorkenmerken: progressie, stabiliteit, respons en toxiciteitskenmerken
• Resultaten van de CSCT-test

Er worden aanvullende gegevens verzameld:

• Neurocognitieve testresultaten uitgevoerd tijdens een speciaal consult met neuropsycholoog: vóór de radiotherapie en 12 en 36 maanden na de radiotherapie

• Bloedafnames: voor de radiotherapie en 12 en 36 maanden na de radiotherapie Bij afwijkende resultaten bij 2 opeenvolgende CSCT-testen (-1,5 standaarddeviatie (SD) van verlies) met uitsluiting van recidief bij MRI, zullen aanvullende cognitieve tests worden uitgevoerd tijdens een speciaal consult met een neuropsycholoog. Aan het einde van de follow-up wordt de vitale status van de lost to follow-up-patiënten beoordeeld via het Landelijk Register Identificatie Lichamelijke Personen (RNIPP).

  • Uitkomsten:

Primaire uitkomstmaat Cognitieve disfunctie als gevolg van leuko-encefalopathie gedefinieerd door zowel abnormale resultaten bij de CSCT-test (bevestigd door een volledige cognitieve test) als een MRI-scan van de hersenen (uitsluiting van terugval van hersentumor).

Secundaire uitkomsten

• Algehele dood
• Overlijden geassocieerd met leuko-encefalopathie of cognitieve disfunctie ● Data-analyse: In deze longitudinale studie zullen methoden voor overlevingsanalyse worden toegepast. Het tijdstip van optreden van de leuko-encefalopathie en incidentiepercentages op verschillende follow-up-tijdstippen (maand 6, 12, 18 en 36) zullen worden overwogen. De Kaplan-Meier-schatter zal worden gebruikt om de leuko-encefalopathievrije overlevingsfunctie te schatten. Voor potentiële risicofactoren zullen hazard ratio's geassocieerd met uitkomsten worden geschat met behulp van Cox-modellen.

Specificiteit en sensitiviteit van de CSCT worden beoordeeld in vergelijking met een volledige cognitieve test (gouden standaard)

Bij dit project zijn de afdeling Neurologie en de afdeling Radiotherapie van het Universitair Ziekenhuis Pitié Salpétrière en het Paul Strauss Instituut betrokken.