Brigatinib en binimetinib bij de behandeling van patiënten met stadium IIIB-IV ALK of ROS1-herschikte niet-kleincellige longkanker

Inclusiecriteria:

• Deelnemers moeten histologisch of cytologisch bevestigd stadium IIIB/IV NSCLC hebben
• Gedocumenteerde ALK-herschikking (of ROS1-herschikking) break-apart fluorescentie in situ hybridisatie (FISH) (in >= 15% of tumorcellen), of volgende generatie sequencing assay uitgevoerd op tumormonster of celvrij DNA in een Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)-erkend laboratorium
• Ten minste één eerdere op ALK of ROS1 gerichte tyrosinekinaseremmer (TKI). Met progressie of intolerantie van het meest recente regime
• Alleen dosisescalatiefase: ten minste één eerdere op ALK of ROS1 gerichte TKI. Met progressie of intolerantie van het meest recente regime.
• Alleen dosisuitbreidingsfase: naast de criteria in uitsluitingscriterium nr. 3, zijn ALK+-patiënten zonder eerdere chemotherapie, immunotherapie, bestralingstherapie of andere systemische therapie ook toegestaan.
• Meetbare of evalueerbare ziekte gedefinieerd door Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 criteria
• Leeftijd >= 18 jaar
• Levensverwachting van minimaal 3 maanden
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0-2
• Leukocyten >= 3.000/microliter (mcL)
• Absoluut aantal neutrofielen >=1.500/mcl
• Bloedplaatjes >= 75.000/mcL
• Hemoglobine (Hgb) >= 9 g/dL
• Totaal bilirubine binnen normale institutionele grenzen
• Aspartaataminotransferase (AST) (serum glutaminezuur-oxaalazijnzuurtransaminase (SGOT)) =< 5 x institutionele bovengrens van normaal
• Alanine-aminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase (SGPT)) =< 5 x institutionele bovengrens van normaal als er levermetastasen zijn
• Creatinine binnen normale institutionele grenzen OF
• Creatinineklaring >= 50 ml/min/1,73 m ^ 2 voor deelnemers met creatininewaarden boven institutioneel normaal

• Vrouwelijke deelnemers die:

  • Postmenopauzaal zijn gedurende ten minste 1 jaar voorafgaand aan het screeningsbezoek, OF
  • Zijn chirurgisch steriel, OF
  • Als ze in de vruchtbare leeftijd zijn, ga ermee akkoord om 2 effectieve anticonceptiemethoden tegelijkertijd toe te passen, vanaf het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming tot 4 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksgeneesmiddelen, of
  • Ga ermee akkoord om je volledig te onthouden van heteroseksuele omgang

• Mannelijke deelnemers, zelfs indien chirurgisch gesteriliseerd (d.w.z. status na vasectomie), die:

  • Akkoord gaan met het toepassen van effectieve barrière-anticonceptie gedurende de gehele studiebehandelingsperiode en tot 4 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksgeneesmiddelen, of
  • Ga ermee akkoord om je volledig te onthouden van heteroseksuele omgang
• Negatieve zwangerschapstesten vereist bij screening en cyclus 1 dag 1 voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd
• Vermogen om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te begrijpen, en bereidheid om het te ondertekenen
• Kan oraal toegediende medicatie doorslikken en vasthouden en heeft geen klinisch significante gastro-intestinale afwijkingen die de absorptie kunnen veranderen, zoals malabsorptiesyndroom of grote resectie van de maag of darmen
• Deelnemer wordt door de onderzoeker geacht het initiatief en de middelen te hebben om te voldoen aan het protocol (behandeling en follow-up)

Uitsluitingscriteria:

• Neemt momenteel deel aan en krijgt studietherapie of heeft deelgenomen aan een onderzoek met een onderzoeksmiddel en heeft studietherapie gekregen of een onderzoeksapparaat gebruikt binnen 7 dagen voor eerdere TKI en 14 dagen voor chemotherapie of bestraling en 30 dagen voor eerdere immunotherapie vóór de eerste dosis van behandeling
• Voorafgaande behandeling met een van de onderzoeksgeneesmiddelen als meest recente behandeling of eerdere stopzetting van een van de onderzoeksgeneesmiddelen vanwege toxiciteit
• Bekende overgevoeligheid voor componenten van het onderzoeksgeneesmiddel
• Bekende voorgeschiedenis van interstitiële longziekte of interstitiële pneumonitis, waaronder klinisch significante bestralingspneumonitis
• Bekende geschiedenis van myositis
• Geschiedenis van pancreatitis
• Voorgeschiedenis of actueel bewijs van retinale veneuze occlusie (RVO) of huidige risicofactoren voor RVO (bijv. ongecontroleerd glaucoom of oculaire hypertensie, voorgeschiedenis van hyperviscositeit of hypercoagulabiliteitssyndromen); geschiedenis van retinale degeneratieve ziekte

• Verminderde cardiovasculaire functie of klinisch significante cardiovasculaire aandoeningen, waaronder een van de volgende:

  • Symptomatisch chronisch hartfalen graad >= 2, voorgeschiedenis of huidig ​​bewijs van klinisch significante hartritmestoornissen en/of geleidingsafwijkingen < 6 maanden voorafgaand aan de screening behalve atriumfibrilleren en paroxismale supraventriculaire tachycardie.

  • Een significante, ongecontroleerde of actieve cardiovasculaire aandoening hebben, met name inclusief, maar niet beperkt tot:

    • Myocardinfarct (MI) binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis brigatinib
    • Onstabiele angina pectoris binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis
    • Symptomatisch congestief hartfalen waarvoor behandeling nodig is (graad van de New York Heart Association >= 2), voorgeschiedenis of huidig ​​bewijs van klinisch significante hartritmestoornissen en/of geleidingsafwijkingen =< 6 maanden voorafgaand aan de screening behalve atriumfibrilleren en paroxismale supraventriculaire tachycardie
    • Congestief hartfalen waarvoor behandeling nodig is (graad van de New York Heart Association >= 2)
    • Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < 50% zoals bepaald door multigated acquisitiescan (MUGA) of echocardiogram (ECHO)
    • QT-interval gecorrigeerd voor hartslag met behulp van de Fridericia-formule (QTcF) > 480 msec;
    • Geschiedenis van klinisch significante atriale aritmie
    • Elke voorgeschiedenis van ventriculaire aritmie
    • Cerebrovasculair accident of voorbijgaande ischemische aanval binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis
• Ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd als aanhoudende verhoging van de systolische bloeddruk >= 150 mmHg of diastolische bloeddruk >= 100 mmHg ondanks huidige therapie
• Geschiedenis van chronische inflammatoire darmziekte of de ziekte van Crohn die medische interventie vereist (immunomodulerende of immunosuppressieve medicatie of chirurgie) =< 12 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
• Verstoorde gastro-intestinale (GI) functie of ziekte die de absorptie van binimetinib of brigatinib significant kan veranderen (bijv. ulceratieve ziekten, ongecontroleerd braken, malabsorptiesyndroom, dunnedarmresectie met verminderde intestinale absorptie)
• Voorgeschiedenis van trombo-embolische of cerebrovasculaire voorvallen =< 6 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, inclusief voorbijgaande ischemische aanvallen, cerebrovasculaire accidenten, diepe veneuze trombose of longembolie
• Huidige neuromusculaire aandoening(en) geassocieerd met verhoogd creatinekinase (CK) (bijv. inflammatoire myopathieën, spierdystrofie, amyotrofische laterale sclerose, spinale musculaire atrofie)
• Grote operatie =< 3 weken voorafgaand aan het starten van de studiegeneesmiddelen, of aanhoudende/aanhoudende bijwerkingen van een grote operatie
• Zwangere of zogende (zogende) vrouwen
• Andere ernstige, acute of chronische medische aandoeningen, waaronder ongecontroleerde diabetes mellitus of psychiatrische aandoeningen of laboratoriumafwijkingen die, naar de mening van de onderzoeker, het risico van deelname aan het onderzoek kunnen verhogen of het vermogen om actief aan het onderzoek deel te nemen kunnen belemmeren
• Geschiedenis van een andere maligniteit. Deelnemers met volledig gereseceerde niet-melanome huidkanker, indolente tweede maligniteiten in een vroeg stadium, of die langer dan drie jaar ziektevrij zijn, kunnen in aanmerking komen na overleg met de hoofdonderzoeker van de studie (PI)

• Elke symptomatische hersenmetastase

  • Opmerking: deelnemers die eerder zijn behandeld of onbehandeld voor deze aandoening en die asymptomatisch zijn bij afwezigheid van corticosteroïden en anti-epileptische therapie zijn toegestaan. Hersenmetastasen moeten >= 2 weken stabiel zijn, met beeldvorming (bijv. magnetische resonantiebeeldvorming [MRI] of computertomografie [CT]) die geen actueel bewijs van progressieve hersenmetastasen bij screening aantoont)
• Deelnemers die binnen 14 dagen na inschrijving medicijnen of stoffen krijgen die remmers of inductoren zijn van CYP3A-enzym(en) en CYP2C8, komen niet in aanmerking
• Patiënten die positief zijn voor het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) die antiretrovirale combinatietherapie ondergaan, komen niet in aanmerking vanwege de mogelijkheid van farmacokinetische interacties. Bovendien lopen deze patiënten een verhoogd risico op dodelijke infecties wanneer ze worden behandeld met beenmergonderdrukkende therapie