Atezolizumab Plus 8 Gy Single-fraction Radiotherapie voor geavanceerde oligoprogressieve NSCLC

Inclusiecriteria

1. Ondertekend formulier voor geïnformeerde toestemming
2. Man of vrouw ≥ 18 jaar
3. Vaardigheid om te voldoen aan de procedures van het onderzoeksprotocol, naar het oordeel van de onderzoeker
4. Histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van gemetastaseerd (stadium IV) NSCLC volgens de 8e editie van de American Joint Committee on Cancer (AJCC)
5. Geen sensibiliserende EGFR-mutatie (L858R- of exon 19-deleties), ALK-fusie-oncogen of ROS1-herschikking gedetecteerd

6. Doorgaan naar één lijn chemotherapie, gedefinieerd als volgt: a) Een platina-doublet.

   b) In het geval dat patiënten niet in aanmerking komen voor platina-bevattende regimes, maar anderszins voldoen aan de andere insluitings- en uitsluitingscriteria van de huidige studie, is ten minste één lijn monochemotherapie vereist.

   c) Als uitzondering kunnen patiënten met oligoprogressie naar alleen anti-PD-1-middelen voor wie de onderzoeker lokale behandeling van metastasen en voortzetting van immunotherapie passend acht (d.w.z. die niet in aanmerking komen voor tweedelijnsbehandeling) worden ingeschreven zonder een eerdere lijn chemotherapie . In dit geval is goedkeuring door de Projectleider noodzakelijk.

7. Overgaan naar een anti-PD-1-middel, ofwel geassocieerd met chemotherapie of als monotherapie (bijv. Pembrolizumab of nivolumab)
8. Levensverwachting ≥ 8 weken

9. Patiënten met behandelde, asymptomatische metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) komen in aanmerking, op voorwaarde dat ze aan alle volgende criteria voldoen:

   1. Meetbare ziekte buiten het CZS.
   2. Alleen supratentoriale en cerebellaire metastasen zijn toegestaan ​​(d.w.z. geen metastasen naar middenhersenen, pons, medulla of ruggenmerg).
   3. Geen voortdurende behoefte aan corticosteroïden als therapie voor CZS-ziekte; anticonvulsiva in een stabiele dosis toegestaan.
   4. Geen stereotactische straling binnen 7 dagen of volledige hersenstraling binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
   5. Geen bewijs van tussentijdse progressie tussen de voltooiing van CZS-gerichte therapie en de screening radiografische studie.
   6. Patiënten met nieuwe asymptomatische CZS-metastasen die bij de screeningsscan worden ontdekt, moeten bestraald worden en/of geopereerd worden voor CZS-metastasen. Na de behandeling kunnen deze patiënten in aanmerking komen zonder de noodzaak van een aanvullende hersenscan voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling, als aan alle andere criteria wordt voldaan, inclusief klinische bevestiging dat er geen bewijs is van tussentijdse ziekteprogressie
10. Meetbare ziekte door RECIST v1.1. Eerder bestraalde laesies kunnen alleen als meetbare ziekte worden beschouwd als de ziekteprogressie op die plaats ondubbelzinnig is gedocumenteerd, aangezien bestraling en de eerder bestraalde laesie niet de enige plaats van ziekte is.

11. Oligoprogressieve ziekte als volgt gedefinieerd:

    1. Minimaal 1 en maximaal 4 voortschrijdende laesies (met maximaal 3 organen in totaal en 3 laesies per orgaan, behalve skeletlaesies) zoals beoordeeld door middel van een PET-CT-scan (positronemissietomografie-computertomografie) (contrastversterkt).
    2. De definitie van progressie wordt gemaakt door RECIST 1.1-criteria (nieuwe laesies of toegenomen reeds bestaande laesies).

12. Adequate hematologische en eindorgaanfunctie, gedefinieerd door de volgende laboratoriumresultaten verkregen binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling:

    a) Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1.500 cellen/μL zonder ondersteuning van granulocyt-koloniestimulerende factor b) Aantal witte bloedcellen (WBC) > 2.500/μL c) Lymfocytenaantal > 500/μL d) Serumalbumine > 2,5 g/dL e) Bloedplaatjes aantal ≥ 100.000/μl zonder transfusie binnen 2 weken na laboratoriumtest gebruikt om te bepalen of ze in aanmerking komen f) Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl, patiënten kunnen een transfusie krijgen of erytropoëtische behandeling ondergaan om aan dit criterium te voldoen g) Aspartaataminotransferase (AST), alanineaminotransferase (ALAT ), en alkalische fosfatase (ALK) ≤ 2,5 × ULN met de volgende uitzonderingen: patiënten met gedocumenteerde levermetastasen: ASAT en/of ALAT ≤ 5 × ULN; patiënten met gedocumenteerde lever- of botmetastasen: ALK ≤ 5 × ULN.

    h) Serumbilirubine ≤ 1,5 × ULN. Patiënten met bekend syndroom van Gilbert die een serumbilirubinespiegel ≤ 3 × ULN hebben, kunnen worden ingeschreven i) Serumcreatinine ≤ 1,5 × ULN

13. Voor vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd die ermee instemmen om onthouding te blijven (zich onthouden van heteroseksuele gemeenschap) of om zeer effectieve vorm(en) van anticonceptiemethoden te gebruiken die resulteren in een faalpercentage van < 1% per jaar bij consequent en correct gebruik tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 5 maanden na de laatste dosis atezolizumab.

    1. Een vrouw wordt geacht zwanger te kunnen worden als ze postmenarchaal is, geen postmenopauzale toestand heeft bereikt (≥ 12 ononderbroken maanden amenorroe zonder andere oorzaak dan de menopauze) en geen chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (verwijdering van eierstokken en/of baarmoeder). )
    2. Voorbeelden van anticonceptiemethodes met een faalpercentage van < 1% per jaar zijn onder meer bilaterale afbinding van de eileiders, sterilisatie van de man en vastgesteld, correct gebruik van hormonale anticonceptiva die de ovulatie remmen (gecombineerde oestrogeen- en progestageenbevattende hormonale anticonceptie, of hormonale anticonceptie met alleen progestageen geassocieerd met remming van de ovulatie samen met een andere aanvullende barrièremethode die altijd een zaaddodend middel bevat), hormoonafgevende spiraaltjes en koperspiraaltjes
    3. De betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden beoordeeld in relatie tot de duur van de klinische proef en de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische of post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.
    4. Orale anticonceptie moet altijd worden gecombineerd met een aanvullende anticonceptiemethode vanwege een mogelijke interactie met het onderzoeksgeneesmiddel.
    5. Vrouwen die niet postmenopauzaal zijn (≥ 12 maanden niet-therapie-geïnduceerde amenorroe) of chirurgisch steriel zijn, moeten een negatief serumzwangerschapstestresultaat hebben binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel.

Uitsluitingscriteria

Kankerspecifieke uitsluitingscriteria

1. Patiënten met een ECOG-prestatiestatus >2
2. Actieve of onbehandelde CZS-metastasen zoals bepaald door computertomografie (CT) of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) evaluatie van de hersenen tijdens screening en eerdere radiografische beoordelingen
3. Ruggenmergcompressie niet definitief behandeld met chirurgie en/of bestraling of eerder gediagnosticeerde en behandelde ruggenmergcompressie zonder bewijs dat de ziekte klinisch stabiel is gedurende > 2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling
4. Leptomeningeale ziekte.
5. Ongecontroleerde pleurale effusie, pericardiale effusie of ascites die terugkerende drainageprocedures vereisen (eenmaal per maand of vaker). Patiënten met verblijfskatheters (bijv. PleurX®) zijn toegestaan.
6. Ongecontroleerde hypercalciëmie (> 1,5 mmol/l geïoniseerd calcium of > 3 mmol/l gecorrigeerd serumcalcium) of symptomatische hypercalciëmie waarvoor continu gebruik van bisfosfonaattherapie of denosumab nodig is (patiënten die bisfosfonaattherapie of denosumab specifiek krijgen om skeletaandoeningen te voorkomen en die geen een voorgeschiedenis van klinisch significante hypercalciëmie hebben, komen in aanmerking; patiënten die denosumab krijgen ter voorkoming of voor milde hypercalciëmie voorafgaand aan inschrijving moeten bereid en in aanmerking komen om het gebruik ervan te staken en in plaats daarvan te vervangen door een bisfosfonaat tijdens de studie.)
7. Geschiedenis van andere maligniteiten binnen 5 jaar voorafgaand aan screening, met uitzondering van die met een verwaarloosbaar risico op metastase of overlijden (bijv. verwachte 5-jaars OS > 90%) behandeld met verwacht curatief resultaat (zoals adequaat behandeld carcinoom in situ van de cervix, basaal- of plaveiselcelkanker, gelokaliseerde prostaatkanker behandeld met curatieve intentie, ductaal carcinoom van de borst in situ chirurgisch behandeld met curatieve opzet).
8. NCI CTCAE Graad 3 of hogere toxiciteiten als gevolg van een eerdere therapie (bijv. radiotherapie) (uitgezonderd alopecia), die geen verbetering hebben laten zien en waarvan strikt wordt aangenomen dat ze interfereren met de huidige studiemedicatie, met speciale aandacht voor eerdere toxiciteit voor anti-PD1-middelen.

Algemene medische uitsluitingscriteria

1. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven, of van plan zijn zwanger te worden tijdens het onderzoek. Vrouwen die zwanger kunnen worden, inclusief vrouwen die een afbinding van de eileiders hebben ondergaan, moeten binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel een negatief serumzwangerschapstestresultaat hebben.

2. Geschiedenis van auto-immuunziekte. Uitzonderingen zijn:

   a) Patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuungerelateerde hypothyreoïdie die een stabiele dosis schildkliervervangend hormoon gebruiken, kunnen in aanmerking komen voor dit onderzoek.

   b) Patiënten met gecontroleerde Type I diabetes mellitus op een stabiele insulinedosis komen in aanmerking voor deze studie.

   c) Patiënten met eczeem, psoriasis, lichen simplex chronicus of vitiligo met alleen dermatologische manifestaties (bijv. patiënten met artritis psoriatica worden uitgesloten) zijn toegestaan, mits ze aan de volgende voorwaarden voldoen:

   • Uitslag moet minder dan 10% van het lichaamsoppervlak (BSA) bedekken
   • De ziekte is bij aanvang goed onder controle en vereist alleen lokale steroïden met een lage potentie
   • Geen acute exacerbaties van onderliggende aandoening in de afgelopen 12 maanden die behandeling met ofwel psoraleen plus ultraviolette straling (PUVA), methotrexaat, retinoïden, biologische middelen, orale calcineurineremmers of krachtige of orale steroïden vereisen
3. Geschiedenis van idiopathische longfibrose (IPF), organiserende pneumonie (bijv. Bronchiolitis obliterans), door geneesmiddelen geïnduceerde pneumonitis, idiopathische pneumonitis of bewijs van actieve pneumonitis bij screening van CT-thorax. Geschiedenis van stralingspneumonitis in het stralingsveld (fibrose) is toegestaan.

4. Bekende positiviteit voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV)

   a) Testen is niet vereist bij afwezigheid van klinische symptomen en tekenen die wijzen op HIV-infectie.

   b) Patiënten met een voorgeschiedenis van/of symptomen van HIV komen alleen in aanmerking als de serologische testen negatief zijn.

5. Bekende actieve hepatitis B (chronisch of acuut; gedefinieerd als een positieve hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg]-test bij screening) of bekende actieve hepatitis C a) Patiënten met een eerdere infectie met het hepatitis B-virus (HBV) of een verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichaam [HBcAb] en hepatitis B-oppervlakte-antilichaam [HBsAb] en afwezigheid van HBsAg) komen in aanmerking. HBV-DNA-test moet worden uitgevoerd als HBcAb positief is en HBsAb en HBsAg negatief zijn, en in dit geval sluit een positieve viremie de patiënt uit van geschiktheid. Patiënten die positief zijn voor antilichamen tegen het hepatitis C-virus (HCV) komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie negatief is voor HCV-RNA.
6. Ernstige infecties binnen 4 weken voorafgaand aan het starten van de studiebehandeling, inclusief maar niet beperkt tot ziekenhuisopname voor complicaties van infectie, bacteriëmie of ernstige longontsteking

7. Aanzienlijke hart- en vaatziekten, zoals hartziekte van de New York Heart Association (NYHA) (klasse II of hoger), myocardinfarct binnen 3 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, onstabiele aritmieën of onstabiele angina pectoris.

   a) Patiënten met bekende coronaire hartziekte, congestief hartfalen die niet aan de bovenstaande criteria voldoen, of linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < 50% moeten een stabiel medisch regime volgen dat is geoptimaliseerd naar de mening van de behandelend arts, in overleg met eventueel een cardioloog.

8. Grote chirurgische ingreep anders dan voor diagnose binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling of anticipatie op de noodzaak van een grote chirurgische ingreep in de loop van de studie
9. Eerdere allogene beenmergtransplantatie of solide orgaantransplantatie
10. Elke ernstige medische aandoening (waaronder metabole disfunctie, bevinding bij lichamelijk onderzoek) of afwijking in klinische laboratoriumtests die, naar het oordeel van de onderzoeker, veilige deelname en voltooiing van de studie door de patiënt in de weg staat of die de interpretatie van de resultaten kan beïnvloeden of de patiënt met een hoog risico op behandelingscomplicaties
11. Patiënten met een ziekte of aandoening die de capaciteit of naleving van het onderzoeksprotocol kan verstoren, volgens het oordeel van de onderzoeker
12. Behandeling met een ander onderzoeksmiddel of deelname aan een ander klinisch onderzoek met therapeutische bedoeling voor de longkanker binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling

Uitsluitingscriteria gerelateerd aan atezolizumab

1. Geschiedenis van ernstige allergische, anafylactische of andere overgevoeligheidsreacties op chimere of gehumaniseerde antilichamen of fusie-eiwitten
2. Bekende overgevoeligheid voor biofarmaceutica geproduceerd in eierstokcellen van Chinese hamsters of voor een bestanddeel van de formulering van atezolizumab
3. Orale of intraveneuze antibioticabehandeling. Patiënten moeten dus hersteld zijn van elke infectie waarvoor antibiotica nodig zijn. Patiënten die profylactische antibiotica krijgen (bijvoorbeeld ter voorkoming van een urineweginfectie of ter voorkoming van verergering van chronische obstructieve longziekte) komen in aanmerking.
4. Toediening van een levend, verzwakt vaccin binnen 4 weken voor aanvang van de studiebehandeling of anticipatie dat een dergelijk levend verzwakt vaccin nodig zal zijn tijdens de studie a) Influenzavaccinatie is toegestaan, maar moet worden gegeven tijdens het griepseizoen. Patiënten mogen echter geen levend, verzwakt griepvaccin (bijv. FluMist®) krijgen binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, op enig moment tijdens de studie of binnen 5 maanden na de laatste dosis atezolizumab.

5. Voorafgaande behandeling met CD137-agonisten of anti-PD-L1 therapeutische antilichamen. Patiënten die eerder een behandeling met anti-cytotoxisch T-lymfocyt-geassocieerd antigeen 4 (CTLA-4) hebben ondergaan, kunnen worden ingeschreven, mits aan de volgende vereisten wordt voldaan:

   a) Minimaal 6 weken na de laatste dosis anti-CTLA-4 b) Geen voorgeschiedenis van ernstige immuungerelateerde bijwerkingen van anti-CTLA-4 (NCI CTCAE graad 3 en 4)

6. Behandeling met systemische corticosteroïden of andere immunosuppressiva (inclusief maar niet beperkt tot prednison, dexamethason, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en middelen tegen tumornecrosefactor [anti-TNF])

7. Patiënten die acute, laaggedoseerde, systemische immunosuppressiva (bijv. een eenmalige dosis dexamethason tegen misselijkheid) hebben gekregen, kunnen na overleg met en goedkeuring door de Medical Monitor in het onderzoek worden opgenomen.

   a) Het gebruik van inhalatiecorticosteroïden voor chronische obstructieve longziekte, mineralocorticoïden (bijv. fludrocortison) voor patiënten met orthostatische hypotensie en laaggedoseerde aanvullende corticosteroïden voor bijnierschorsinsufficiëntie zijn toegestaan.

8. Patiënten met een voorgeschiedenis van een allergische reactie op i.v.-contrastmiddel die een voorbehandeling met steroïden nodig hebben, moeten de basislijn en daaropvolgende tumorbeoordelingen laten uitvoeren door middel van MRI.
9. Patiënten die de behandeling met traditionele kruidengeneesmiddelen niet willen stopzetten

Uitsluitingscriteria gerelateerd aan radiotherapie

1. Eerder bestraalde laesies die de maximaal toelaatbare dosis hebben gekregen.