Dosis-escalatiestudie van cabozantinib in combinatie met lutetium-177 (177Lu)-PSMA-617 bij patiënten met gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker (CaboLu)

Inclusiecriteria:

• Mannelijke proefpersoon van ≥ 18 jaar.
• Histologisch of cytologisch bevestigd adenocarcinoom van de prostaat zonder histologie van kleine cellen.
• Voorafgaande orchidectomie en/of lopende androgeendeprivatietherapie en een castratiespiegel van serumtestosteron (
• Eerdere behandeling met ten minste één eerdere nieuwe hormoontherapie (NHT), gedefinieerd als antiandrogeentherapieën van de tweede generatie, waaronder, maar niet beperkt tot, abirateronacetaat, enzalutamide, apalutamide en darolutamide.
• Moet eerder zijn behandeld met ten minste 2 cycli van een taxaanbevattend regime (zoals docetaxel of cabazitaxel).
• ≥ 1 PSMA-positieve laesie en/of metastatische ziekte die overwegend PSMA-positief is en zonder dominante PSMA-negatieve metastatische laesie.
• Moet progressieve mCRPC hebben volgens de behandelend onderzoeker.
• ECOG-prestatiestatus ≤ 1.

• Adequate orgaanfunctie zoals gedefinieerd als:

  • Hematologische:

    • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1500/µL zonder ondersteuning van granulocyt-koloniestimulerende factor
    • Aantal witte bloedcellen ≥ 3000/µL.
    • Aantal bloedplaatjes ≥ 100.000/µL
    • Hemoglobine ≥ 9g/dL
    • Serumalbumine ≥ 2,5 g/dl
    • PT/INR of partiële tromboplastinetijd (PTT)-test < 1,3x de laboratorium-ULN

  • Lever:

    • Totaal bilirubine ≤ 1,5x institutionele bovengrens van normaal (ULN)
    • Voor proefpersonen met de ziekte van Gilbert: ≤ 3x ULN
    • Alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) ≤ 3x bovengrens van normaal (ULN).

  • nier:

    • Urine-eiwit/creatinine-ratio (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol), of 24-uurs urine-eiwit ≤ 1 g
    • Geschatte creatinineklaring ≥ 30 ml/min volgens de Cockcroft-Gault-formule
• Seksueel actieve, vruchtbare patiënten en hun partners moeten ermee instemmen om medisch aanvaarde anticonceptiemethoden te gebruiken (bijv. barrièremethoden, inclusief mannencondoom, vrouwencondoom of pessarium met zaaddodende gel) tijdens de studie en gedurende 6 maanden na de laatste dosis van studiebehandeling in overeenstemming met paragraaf 5.4.2.
• Herstel tot baseline of ≤ Graad 1 CTCAE v5 van toxiciteit gerelateerd aan eerdere behandelingen, tenzij bijwerkingen klinisch niet-significant zijn en/of stabiel zijn bij ondersteunende therapie.
• In staat om geïnformeerde toestemming te geven en bereid om een ​​goedgekeurd toestemmingsformulier te ondertekenen dat voldoet aan de federale en institutionele richtlijnen.
• Patiënten moeten een levensverwachting van >3 maanden hebben.

Uitsluitingscriteria:

• Andere onderzoeksgeneesmiddelen tegen kanker ontvangen.
• Voorafgaande behandeling met cabozantinib
• Eerdere behandeling met Strontium-89, Samarium-153, Rhenium-186, Rhenium-188, Radium-223 of hemi-body bestraling binnen 6 maanden voorafgaand aan randomisatie.
• Vorige PSMA-gerichte radioligandtherapie
• Ontvangst van elk type kleinmoleculaire kinaseremmer (inclusief experimentele kinaseremmer) binnen 2 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• Ontvangst van elk type cytotoxische, biologische of andere systemische antikankertherapie (inclusief onderzoek) binnen 4 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• Bestralingstherapie voor botmetastasen binnen 2 weken of elke andere bestralingstherapie binnen 4 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• Systemische behandeling met radionucliden binnen 6 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• Onderwerpen met klinisch relevante aanhoudende complicaties van eerdere bestralingstherapie komen niet in aanmerking.
• Symptomatische navelstrengcompressie, of klinische of radiologische bevindingen die wijzen op dreigende navelstrengcompressie.
• Bekende hersenmetastasen of craniale epidurale ziekte tenzij adequaat behandeld met radiotherapie en/of chirurgie (inclusief radiochirurgie) en stabiel gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis studiebehandeling na radiotherapie of ten minste 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis studiebehandeling na majeure operatie (bijv. verwijdering of biopsie van hersenmetastasen).
• Proefpersonen moeten volledige wondgenezing hebben van een grote of kleine operatie vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• Geschikte proefpersonen moeten neurologisch asymptomatisch zijn en geen behandeling met corticosteroïden ondergaan op het moment van de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• Grote operatie binnen 4 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel, kleine operatie binnen 10 dagen of proefpersonen die nog niet volledig hersteld zijn van een grote operatie.
• Elke andere actieve maligniteit ten tijde van de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling of diagnose van een andere maligniteit binnen 3 jaar voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling die actieve behandeling vereist, met uitzondering van maligniteiten met een verwaarloosbaar risico op metastase of overlijden (bijv. jaar OS-percentage > 90%), zoals lokaal geneesbare kankers die ogenschijnlijk genezen zijn, zoals basale of plaveiselcelkanker, oppervlakkige blaaskanker of carcinoma in situ van de borst.

• Gelijktijdige antistolling met cumarinemiddelen (bijv. warfarine), directe trombineremmers (bijv. dabigatran), directe factor Xa-remmer betrixaban of bloedplaatjesremmers (bijv. clopidogrel). Toegestane antistollingsmiddelen zijn de volgende:

  • Profylactisch gebruik van laaggedoseerde aspirine voor cardiobescherming (volgens lokaal geldende richtlijnen) en laaggedoseerde laagmoleculaire heparines (LMWH)
  • Therapeutische doses LMWH of antistolling met directe factor Xa-remmers rivaroxaban, edoxaban of apixaban bij proefpersonen zonder bekende hersenmetastasen die een stabiele dosis van het anticoagulans gebruiken gedurende ten minste 1 week vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling zonder klinisch significante hemorragische complicaties van de antistollingsregime of de tumor.

• Huidig ​​​​bewijs van ongecontroleerde, significante bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, de volgende aandoeningen:

  • Cardiovasculaire aandoeningen:

    • Congestief hartfalen New York Heart Association Klasse III of IV, onstabiele angina pectoris, ernstige hartritmestoornissen.
    • Beroerte (inclusief voorbijgaande ischemische aanval [TIA]), myocardinfarct (MI), of andere ischemische gebeurtenissen, of trombo-embolische gebeurtenis (bijv. diepe veneuze trombose, longembolie) binnen 6 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
    • Proefpersonen met een diagnose van incidentele, subsegmentele PE of DVT binnen 6 maanden zijn toegestaan ​​indien stabiel, asymptomatisch en behandeld met een stabiele dosis toegestane antistolling (zie uitsluitingscriterium 14) gedurende ten minste 1 week vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
    • Ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd als aanhoudende bloeddruk (BP) ≥ 150 mmHg systolisch of >90 mmHg diastolisch ondanks optimale antihypertensieve behandeling.

  • Gastro-intestinale (GI) aandoeningen, waaronder aandoeningen die gepaard gaan met een hoog risico op perforatie of fistelvorming:

    • De proefpersoon heeft aanwijzingen voor een tumor die het maagdarmkanaal is binnengedrongen, een actieve maagzweer, een inflammatoire darmaandoening (bijv. de ziekte van Crohn), diverticulitis, cholecystitis, symptomatische cholangitis of appendicitis, acute pancreatitis, acute obstructie van de ductus pancreaticus of galgang, of obstructie van de maaguitgang.
    • Abdominale fistel, gastro-intestinale perforatie, darmobstructie of intra-abdominaal abces binnen 6 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
    • Opmerking: volledige genezing van een intra-abdominaal abces moet worden bevestigd vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
  • Elke andere aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, een contra-indicatie zou vormen voor deelname van de proefpersoon aan de klinische studie vanwege bezorgdheid over de veiligheid of naleving van klinische studieprocedures (bijv. infectie/ontsteking, darmobstructie, niet in staat om medicatie te slikken, sociale/psychologische problemen, enz. .)
• Klinisch significante hematurie, hematemese of bloedspuwing van > 0,5 theelepel (2,5 ml) rood bloed, of andere voorgeschiedenis van significante bloeding (bijv. longbloeding) binnen 12 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• Caviterende longlaesie(s) of bekende manifestatie van endotracheale of endobronchiale ziekte.
• Laesies die grote bloedvaten binnendringen of omsluiten

• Andere klinisch significante aandoeningen die veilige deelname aan het onderzoek in de weg staan.

  • Ernstige niet-genezende wond/zweer/botbreuk.
  • Ongecompenseerde/symptomatische hypothyreoïdie.
  • Matige tot ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh B of C).
  • Bekende voorgeschiedenis van COVID-19, tenzij de proefpersoon ten minste 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling klinisch hersteld is van de ziekte.
• Grote operatie (bijv. laparoscopische nefrectomie, gastro-intestinale operatie, verwijdering of biopsie van hersenmetastasen) binnen 2 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling of kleine operaties binnen 10 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.

• Proefpersonen moeten volledige wondgenezing hebben van een grote of kleine operatie vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.

  --Proefpersonen met klinisch relevante aanhoudende complicaties van eerdere operaties komen niet in aanmerking.

• Gecorrigeerd QT-interval berekend met de Fridericia-formule (QTcF) > 500 ms per elektrocardiogram (ECG) binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.

  --Opmerking: Als een enkele ECG een QTcF laat zien met een absolute waarde > 500 ms, moeten twee extra ECG's met intervallen van ongeveer 3 minuten worden uitgevoerd binnen 30 minuten na de eerste ECG, en het gemiddelde van deze drie opeenvolgende resultaten voor QTcF zal worden gebruikt om de geschiktheid te bepalen.

• Onvermogen om tabletten door te slikken
• Eerder geïdentificeerde allergie of overgevoeligheid voor componenten van de onderzoeksbehandelingsformuleringen.

• Bekende hiv-infectie met een detecteerbare virale lading binnen 6 maanden na de verwachte start van de behandeling.

  --Opmerking: Proefpersonen die effectieve antiretrovirale therapie krijgen met een niet-detecteerbare virale belasting binnen 6 maanden na de verwachte start van de behandeling komen in aanmerking voor deze studie.

• Actieve infectie waaronder tuberculose (klinische evaluatie met klinische geschiedenis, lichamelijk onderzoek, radiografische bevindingen en tbc-testen in overeenstemming met de lokale praktijk), hepatitis B (bekend positief HBV-oppervlakte-antigeen (HBsAg) resultaat) of hepatitis C.
• Opmerking: proefpersonen met een eerdere of verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichaam [anti-HBc] en afwezigheid van HBsAg) komen in aanmerking. Proefpersonen die positief zijn voor hepatitis C (HCV)-antilichamen komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie negatief is voor HCV-RNA.
• Medische, psychiatrische, cognitieve of andere aandoeningen die het vermogen van de proefpersoon om de informatie van de proefpersoon te begrijpen, geïnformeerde toestemming te geven, het onderzoeksprotocol na te leven of het onderzoek af te ronden, in gevaar kunnen brengen.
• Proefpersonen die verboden medicijnen gebruikten zoals beschreven in paragraaf 6.8.2. Een wash-outperiode van verboden medicatie gedurende een periode van ten minste vijf halfwaardetijden of zoals klinisch geïndiceerd, dient plaats te vinden voordat met de behandeling wordt begonnen.