Veiligheid en voorlopige werkzaamheid van Aleeto bij amyotrofische laterale sclerose (SPECIALS)

Amyotrofische laterale sclerose (ALS) is een fatale neurodegeneratieve ziekte, die wordt gekenmerkt door een progressief verlies van het aantal en de functie van de bovenste en onderste motorneuronen in de hersenen en het ruggenmerg, wat tot verlamming leidt. ALS begint voornamelijk in de ledematen en het gezicht, waar ongeveer een derde van de patiënten moeite heeft met spreken, kauwen of slikken, waarna geleidelijk de keelspieren worden aangetast, de sluitspier wordt aangevallen in de gevorderde stadia van de ziekte, en uiteindelijk de romp en het gezicht worden aangetast. ademhalingsfunctie naarmate de ziekte voortschrijdt.

"Aleeto", afgeleid van cellulaire exosomen, is een groep specifieke eiwitpolymeren uit de micro-omgeving die worden uitgescheiden door stamcellen onder stressvolle omstandigheden, en die de voordelen heeft van selectieve assemblage, gerichte afgifte, efficiënt herstel van beschadigde weefsels, hoge veiligheid, stabiele chemische eigenschappen en gemakkelijke behoud. Bovendien heeft Aleeto een sterke zenuwherstelfunctie.

Deze studie is een single-center, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo parallel gecontroleerde, dosis-escalatie klinische studie, met als doel de veiligheid, verdraagbaarheid en het voorlopige effect van Aleeto bij volwassen ALS-patiënten te evalueren, en een geschikte dosis te bieden voor de toekomstige klinische proef.

In deze studie zijn we van plan om 24 patiënten in te schrijven, en deze zullen willekeurig worden toegewezen aan 4 groepen. De initiële dosisgroep bestaat uit vier proefpersonen, van wie drie proefpersonen intraveneuze toediening en intrathecale toediening van 0,5 μg/kg Aleeto zullen krijgen, terwijl één proefpersoon een placebo zal krijgen. Veertien proefpersonen zullen willekeurig worden toegewezen aan de dosisgroepen van 1 μg/kg en 2 μg/kg om intrathecale toediening te krijgen in combinatie met intraveneuze toediening, waarbij één proefpersoon in elke dosisgroep willekeurig een placebobehandeling krijgt. Zes proefpersonen zullen willekeurig worden toegewezen aan de dosisgroep van 2 μg/kg, die uitsluitend intraveneuze toediening zal krijgen. Gegevens worden verzameld via persoonlijke interviews bij aanvang en vervolgbezoeken op dag 14, 30, 37, 60, 67, 90 en 120. Alle patiënten worden voor en na de behandeling onderzocht en de resultaten worden vergeleken.

De primaire uitkomsten zijn de incidentie van bijwerkingen (AE's) en ernstige bijwerkingen (SAE's), en de incidentie van abnormale veranderingen in laboratoriumonderzoeksindicatoren, vitale functies, neurologisch lichamelijk onderzoek en elektrocardiogram binnen 120 dagen na de behandeling. De secundaire uitkomsten omvatten veranderingen in immunologische indicatoren, farmacokinetiek, ALS Functional Rating Scale-Revised (ALSFRS-R), evenals de incidentie van invasieve mechanische ventilatie en sterftecijfer.

De statistische analyse werd uitgevoerd door middel van een bilaterale test en het testniveau α was 0,05.

Baseline-evenwichtsanalyse: Variantieanalyse of Kruskal-Wallis H-test wordt gebruikt om continue gegevens te vergelijken. De Chi-Squared-test of Fisher's exact-test wordt gebruikt om de categorische gegevens te vergelijken.

Primaire werkzaamheidsanalyse: De vergelijkbaarheid tussen verschillende doseringsgroepen in termen van de incidentie van bijwerkingen (abnormale leverfuncties, overgevoeligheidsreacties, leverfalen, kortademigheid, enz.), ernstige bijwerkingen en andere abnormale indicatoren zal worden geanalyseerd met behulp van Chi-kwadraattests of Fisher's exacte test. Veranderingen in laboratoriumonderzoeksindicatoren en vitale functies voor en na de behandeling zullen worden geanalyseerd met behulp van gepaarde t-tests of een door Wilcoxon ondertekende rangsomtest. De intergroepsverschillen in laboratoriumonderzoeksindicatoren en veranderingen in vitale functies voor en na de behandeling zullen worden geanalyseerd met behulp van de t-test of Mann-Whitney U-test.

Secundaire werkzaamheidsanalyses: De verbetering van immunologische indicatoren (analyse van lymfocytsubgroepen), farmacokinetische indicatoren en ALSFRS-R voor en na de behandeling zal worden geanalyseerd met behulp van gepaarde t-tests of door Wilcoxon ondertekende rangsomtest. De intergroepsvergelijking van immunologische indicatoren (analyse van lymfocytsubgroepen), farmacokinetische indicatoren en ALSFRS-R voor en na de behandeling zal worden geanalyseerd met behulp van t-tests of Mann-Whitney U-tests. Het intergroepsbelang van de incidentie van invasieve mechanische ventilatie en het sterftecijfer wordt bepaald met behulp van Chi-kwadraattoetsen of Fisher's exact-toets.

Verkennende analyse: Vergelijking van meetgegevens: De verbetering van ALSAQ-40, EQ-5D-5L, gemodificeerde Norris-schaal, geforceerde longcapaciteit, spierkracht, elektromyografische indicatoren, loopfunctie, biomarkerniveaus, FSS, beeldvormingsindicatoren, HAMA- en HAMD-schalen zal worden geanalyseerd met behulp van gepaarde t-tests of een door Wilcoxon ondertekende rangsomtest. De bovenstaande verkennende analyse-indicatoren en het verschil in overlevingstijd tussen twee groepen zullen worden geanalyseerd met behulp van de t-test of Mann-Whitney U-test. Variantieanalyse of de Kruskal Wallis H-test zal worden gebruikt voor het vergelijken van de verschillen in verschillende dosisgroepen, en de Bonferroni-correctiemethode zal worden gebruikt voor meerdere vergelijkingen. Gemengde lineaire modellen zullen worden gebruikt voor het analyseren van de verschillen in de trend van veranderingen tussen verschillende dosisgroepen over een periode van 120 dagen (de gegevens die overeenkomen met een scheve verdeling zullen worden getransformeerd). LSmeans zullen worden gebruikt voor het analyseren van de verschillen in indicatoren tussen verschillende groepen op verschillende tijdstippen, evenals de verschillen binnen dezelfde groep op verschillende tijdstippen.

Vergelijking van opsommingsgegevens: Chi-kwadraattoets of Fisher's exact-test voor opsommingsgegevens.