Een Gerandomiseerde Geblindeerde Gecontroleerde Studie die Hormonale Optimalisatie Beoordeelt: Late versus Onmiddellijke Start na Staken van Orale Anticonceptiemiddelen bij Geassisteerde Reproducietechnologie (HOLIDAY) (HOLIDAY)

Reproductieve veroudering bij vrouwen is een continu proces dat begint vóór de geboorte en doorloopt tot de menopauze. Het primaire mechanisme achter dit proces is de uitputting van de ovariële voorraad niet-groeiende follikels (NGF's). Eerdere modellen, zoals het bifasisch-exponentiële model [1], hebben gesteld dat de vrouwelijke vruchtbaarheid prominent afneemt met de leeftijd, significant na 32 jaar, en met een versneld tempo na 35 jaar [2,3]. Nieuwere modellen van ovariële follikeluitputting voorspellen geen plotselinge verandering in vervaltempo maar eerder een constant toenemend tempo [4].

Met de komst van vitrificatie [5] is eicelcryopreservatie een krachtig instrument geworden om het vrouwelijk vruchtbaarheidspotentieel te beschermen tegen verwachte gameetuitputting. Tegelijkertijd, aangezien meer vrouwen om diverse redenen kiezen voor uitstel van kinderwens, neemt geplande eicelpreservatie in populariteit toe [6-8]. Voortdurende optimalisatie van protocollen heeft geleid tot verbeterde resultaten met goede eicelopbrengsten [9]. Voor vrouwen die eicelcryopreservatie ondergaan en niet actief proberen zwanger te worden, hoeft endometriumontwikkeling niet gesynchroniseerd te worden met de eicellen. Zo kan ovariële stimulatie worden gestart ongeacht de fase van de menstruatiecyclus zonder nadelige invloed op eicelopbrengst of kwaliteit, waardoor planning wordt vergemakkelijkt en vertragingen worden verminderd [10].

Veel patiënten gebruiken gecombineerde hormonale anticonceptie (CHC) ten tijde van hun eerste eicelcryopreservatieconsult [11]. In de Verenigde Staten gebruikte ongeveer 14% van de vrouwen van 15-49 jaar orale anticonceptiepillen (OCP's) in 2017-2019 [12]. Hoewel een korte blootstelling aan CHC waarschijnlijk niet schadelijk is voor de eicelopbrengst [13-15], kan langdurig CHC-gebruik leiden aanzienlijke onderdrukking van de hypothalamus-hypofyse-ovarium-as, gonadotrofinen en op hun beurt follikelontwikkeling veroorzaken. Na slechts 3 maanden CHC-gebruik hebben studies aangetoond dat de hypofysaire respons op gonadotropine-vrijmakend hormoon is afgezwakt [16-18]. Als hypothalamus-hypofyse-onderdrukking door CHC de voortgang van follikelontwikkeling naar het antrale stadium verhindert, kan langdurig gebruik ook het aantal follikels dat vatbaar is voor exogene gonadotropinestimulatie voor eicelcollectie verlagen en daarmee de totale eicelopbrengst. Patiënten kunnen extra cycli nodig hebben en extra kosten maken om het gewenste aantal gecryopreserveerde eicellen te bereiken.

Het is goed aangetoond dat markers van ORT [19], specifiek antrale follikeltelling (AFC) en Anti-Mülleriaans hormoon (AMH), goede voorspellers zijn van eicelopbrengst [20-22]. Bestaand bewijs suggereert dat CHC-gebruik deze maten van ovariële reserve met 20-30% kan onderdrukken en verminderen [23-24] via onderdrukking van follikelstimulerend hormoon (FSH). Eén studie vond dat langdurige CHC-gebruikers AMH met 53% en AFC met 41% konden verhogen, waarbij waarden binnen 2 maanden terugkeerden naar normaal en daarna een plateau-effect optrad [25]. Evenzo vond een andere studie na het stoppen van langdurig CHC-gebruik gedurende 2 maanden een gemiddelde toename in AFC van 4 [26].

Over het algemeen is bestaande literatuur over de associatie tussen hormonale anticonceptiegebruik en AMH-concentratie historisch inconsistent geweest [27-31] maar recentere gegevens met grote steekproefomvang [33], inclusief een systematische review, concludeerden dat AMH-niveaus bij vrouwen die CHC meer dan 6 maanden gebruiken merkbaar lijken te dalen met herstel na stopzetting [34]. Vrouwen in de reproductieve leeftijd met lagere AMH-percentielen bij aanvang kunnen een groter onderdrukkend effect ervaren van langdurig CHC-gebruik, terwijl wordt gespeculeerd dat zij met hogere AMH-percentielen bij aanvang een minder onderdrukkend effect kunnen ervaren [35].

Er zijn overvloedige observationele gegevens die suggereren dat langdurig CHC-gebruik geassocieerd is met omkeerbare onderdrukking van ovariële reservemarkers, met biologische plausibiliteit dat dit op zijn beurt het "ware biologische potentieel" van de eierstokken kan maskeren en mogelijk tot suboptimale eicelopbrengst leidt. Echter, tot op heden zijn er geen gepubliceerde voldoende krachtige prospectieve gerandomiseerde gegevens die evalueren of een anticonceptiepauze zou leiden tot verbeterde resultaten. Dergelijke praktijken kunnen al plaatsvinden in ART-centra. De eenvoudige handeling van wachten op het potentieel van meer eicellen heeft een duidelijke, laag-risico aantrekkingskracht. Daarom stellen wij deze beoordelaar-gebinde, gerandomiseerde klinische trial voor die een 2-maanden anticonceptiepauze vergelijkt met directe eicelcryopreservatie, met eicelopbrengst als primaire uitkomstmaat.