Osimertinib plus Capivasertib bij NSCLC met PIK3CA/AKT1/PTEN-alteraties na eerdere 1L Osimertinib (Precision)

Inclusiecriteria

Geïnformeerde toestemming

1. Verstrekking van een ondertekende en gedateerde, schriftelijke geïnformeerde toestemmingsformulier (ICF) vóór enige verplichte en niet-verplichte studiespecifieke procedures, bemonstering en analyses

   Leeftijd

2. Mannelijk of vrouwelijk, leeftijd ≥18 jaar op het moment van ondertekening van het ICF.

   Type deelnemer en ziektekenmerken

3. Histologisch of cytologisch bevestigd niet-plaveiselcel lokaal gevorderd of gemetastaseerd NSCLC dat niet geschikt is voor curatieve therapie.
4. Gedocumenteerde EGFR-gevoelige mutaties (exon19-deletie, L858R-mutatie) vóór de eerstelijns EGFR-TKI-therapie.

5. Gedocumenteerde radiologische progressie op eerstelijnsbehandeling met Osimertinib-monotherapie of Osimertinib plus chemotherapie:

   • Deelnemers behandeld met Osimertinib in de adjuvante setting kunnen worden geïncludeerd als progressie optrad < 6 maanden na de laatste dosis.
   • Deelnemers moeten immunotherapie-naïef zijn (d.w.z. programmed cell death protein 1 [PD-1]-remmer, programmed cell death protein 1 ligand 1 [PD-L1]-remmer, Cytotoxic T-lymphocyte associated protein 4-remmer) in de gemetastaseerde setting.
   • Eerdere immunotherapie in de neoadjuvante of adjuvante setting is acceptabel mits de behandeling meer dan 6 maanden voor de diagnose van gemetastaseerde/recidiverende ziekte werd voltooid.

6. Verplichte verstrekking van het vereiste aantal FFPE-tumorweefselmonsters voor PIK3CA-mutaties en/of AKT1-mutaties en/of PTEN-verlies-van-functie (LOF)-mutatietesten, die voldoen aan de volgende vereisten:

   • Verkregen na progressie op eerdere Osimertinib-monotherapie of Osimertinib plus chemotherapie als eerstelijnsbehandeling.
   • Monster moet voldoen aan de vereisten zoals gedefinieerd in het Centraal Laboratoriumhandboek en Diagnostisch Testhandboek.
   • PIK3CA- en/of AKT1- en/of PTEN-alteraties hebben zoals bepaald door NGS-testen door een door de sponsor aangewezen centraal laboratorium op tumorweefsel verzameld na progressie op eerdere Osimertinib-behandeling.
7. Ten minste één laesie, niet eerder bestraald, niet gebiopteerd tijdens de screeningsperiode, die nauwkeurig kan worden gemeten bij baseline als ≥ 10 mm in de langste diameter (behalve lymfeklieren die een korte as ≥ 15 mm moeten hebben) met CT of MRI, die geschikt is voor nauwkeurige herhaalde metingen. Als slechts één meetbare laesie bestaat, is het acceptabel om deze te gebruiken als baseline-tumorbeoordelingsscans ten minste 14 dagen na de screening-tumormonstercollectie worden uitgevoerd.

8. Adequate beenmergreserve en orgaanfunctie als volgt:

   • Absolute neutrofielen telling (ANC) ≥1,5x109/L.
   • Bloedplaatjes telling ≥100x109/L.
   • Hemoglobine (Hb) ≥90g/L.
   • Totaal bilirubine ≤1,5 keer bovenste limiet van normaal (ULN) of ≤3 keer ULN bij aanwezigheid van gedocumenteerd Gilbert-syndroom (ongeconjugeerde hyperbilirubinemie) of levermetastasen.
   • Alanine-aminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) ≤2,5 ULN (of ≤5 ULN bij aanwezigheid van levermetastasen).
   • Serumcreatinine ≤1,5 ULN of creatinineklaring (CCr) ≥50 mL/min (gemeten of berekend met Cockcroft en Gault-vergelijking); bevestiging van creatinineklaring is alleen vereist wanneer creatinine >1,5 keer ULN is.
9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1.

10. Patiënten met hepatitis B-virus (HBV) komen alleen in aanmerking voor inclusie als ze aan alle volgende criteria voldoen:

    • Aangetoonde afwezigheid van hepatitis C-virus (HCV) co-infectie of voorgeschiedenis van HCV co-infectie
    • Aangetoonde afwezigheid van humaan immunodeficiëntievirus (HIV) infectie
    • Deelnemers met actieve HBV-infectie komen in aanmerking als ze:
    • Minstens 6 weken voor de studiebehandeling antivirale behandeling krijgen, HBV-DNA onderdrukt is tot <100 IU/mL en transaminasespiegels onder ULN zijn.
    • Deelnemers met een opgeloste of chronische HBV-infectie komen in aanmerking als ze:
    • Negatief zijn voor HBsAg en positief voor hepatitis B kernantilichaam [anti-HBc IgG of totaal anti-HBc Ab]. Daarnaast moeten patiënten worden verwezen naar een lokale hepatoloog en behandeld volgens lokale richtlijnen.

    of

    • Positief voor HBsAg, maar > 6 maanden transaminasespiegels onder ULN en HBV-DNA-spiegels onder <100 IU/mL of onder de detecteerbare limiet van lokaal beschikbare testkit hebben gehad (d.w.z. in een inactieve dragerstatus zijn). Daarnaast moeten patiënten antivirale profylaxe krijgen 2-4 weken voor de studiebehandeling.

    Patiënten met HIV komen alleen in aanmerking voor inclusie als ze aan alle volgende criteria voldoen:

    • Aangetoonde afwezigheid van HBV/HCV co-infectie
    • Onmeetbare virale RNA-belasting gedurende 6 maanden
    • CD4+ telling van >350 cellen/µL
    • Geen voorgeschiedenis van AIDS-definiërende opportunistische infectie in de afgelopen 12 maanden

    Stabiel gedurende ten minste 4 weken op dezelfde anti-HIV-medicatie.

11. Vermogen om orale medicatie in te slikken en vast te houden.
12. Bereidheid en vermogen om studie- en follow-upprocedures na te komen. Reproductie

13. Vrouwen moeten zeer effectieve anticonceptiemaatregelen gebruiken en moeten een negatieve zwangerschapstest hebben vóór aanvang van dosering als ze vruchtbaar zijn, of moeten bewijs hebben van niet-vruchtbaarheid door aan één van de volgende criteria te voldoen tijdens screening:

    • Postmenopauzaal gedefinieerd als 50 jaar of ouder en amenorroïsch gedurende ten minste 12 maanden na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen.
    • Vrouwen onder de 50 jaar worden als postmenopauzaal beschouwd als ze amenorroïsch zijn geweest gedurende 12 maanden of meer na stopzetting van exogene hormonale behandelingen en met LH- en FSH-spiegels in het postmenopauzale bereik voor de instelling.
    • Documentatie van onomkeerbare chirurgische sterilisatie door hysterectomie, bilaterale ovariëctomie of bilaterale salpingectomie maar niet tubaligatie.

    Meer informatie in Bijlage C (Definitie van Vrouwen in de Vruchtbare Leeftijd en Acceptabele Anticonceptiemethoden).

14. Mannelijke deelnemers moeten bereid zijn barrière-anticonceptie te gebruiken. Exclusiecriteria

Medische aandoeningen

1. Patiënten met gelijktijdige behandelbare drivermutaties met lokaal goedgekeurde doelgerichte therapieën (bijv. MET-amplificatie) worden uitgesloten.
2. Medische voorgeschiedenis van interstitiële longziekte (ILD), geneesmiddel-geïnduceerde ILD, bestralingspneumonitis die steroïdenbehandeling vereiste, of enig bewijs van klinisch actieve ILD.

3. Klinisch significante afwijkingen van glucosemetabolisme zoals gedefinieerd door een van de volgende:

   • Nuchtere glucose ≥7,0 mmol/L (126 mg/dL) of 2 uur na glucoseoplossinginname, bloedglucose ≥11,1 mmol/L (200 mg/dL).
   • HbA1c ≥8,0% (63,9 mmol/mol) bij screening. Opmerking: voor elke patiënt met aanwijzingen voor verminderde glucoseregulatie of insulineresistentie, verwijs naar de Capivasertib Toxiciteitsmanagementrichtlijnen.

4. Enig bewijs van ernstige of ongecontroleerde systemische ziekten, waaronder ongecontroleerde hypertensie en actieve bloedingdiathese, die naar mening van de onderzoeker het ongewenst maakt voor de patiënt om deel te nemen aan de studie of die de naleving van het protocol in gevaar zou brengen, of actieve infectie (bijv. patiënten die behandeling voor infectie krijgen) inclusief hepatitis C en humaan immunodeficiëntievirus (HIV), of actieve ongecontroleerde hepatitis B-virus (HBV) infectie, of actieve tuberculose-infectie (klinische evaluatie die klinische anamnese, lichamelijk onderzoek en radiologische bevindingen kan omvatten, of tuberculosetesten volgens lokale praktijk).

   • Screening voor chronische aandoeningen is niet vereist.

5. Ruggenmergcompressie, leptomeningeale metastasen, of hersenmetastasen tenzij asymptomatisch, stabiel, en geen steroïden vereist gedurende ten minste 4 weken vóór aanvang van de studie-interventie.

6. Een van de volgende cardiale criteria:

   • Gemiddelde rust gecorrigeerde QTc >470 msec, verkregen uit triplicaat elektrocardiogrammen (ECG's), gebruikmakend van de screeningskliniek ECG-machine afgeleide QTc-waarde.
   • Voorgeschiedenis van QT-verlenging geassocieerd met andere medicatie die stopzetting van die medicatie vereiste.
   • Enige klinisch belangrijke afwijkingen in ritme, geleiding of morfologie van rust-ECG bijv. volledig linker bundeltakblok, derdegraads hartblok en tweedegraads hartblok.
   • Medische voorgeschiedenis significant voor aritmie (bijv. multifocale premature ventriculaire contracties, bigeminie, trigeminie, ventriculaire tachycardie), die symptomatisch is of behandeling vereist (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Graad 3), symptomatische of ongecontroleerde atriumfibrillatie ondanks behandeling, of asymptomatische aanhoudende ventriculaire tachycardie. Deelnemers met atriumfibrillatie gecontroleerd door medicatie of aritmieën gecontroleerd door pacemakers mogen mogelijk deelnemen aan de studie op basis van het oordeel van de onderzoeker met aanbevolen cardioloogconsultatie.

   • Patiënt met factoren die het risico op QTc-verlenging of aritmische gebeurtenissen verhogen zoals elektrolytafwijkingen inclusief:

     • Hypokaliëmie|* ≥ CTCAE Graad 2.
     • Hartfalen, congenitaal lang QT-syndroom, familiegeschiedenis van lang QT-syndroom, of onverklaarbaar plotseling overlijden onder 40 jaar bij eerstegraads familieleden of enige gelijktijdige medicatie bekend om het QT-interval te verlengen en Torsade de Pointes te veroorzaken.
     • Correctie van elektrolytafwijkingen moet worden gedocumenteerd vóór de eerste dosis.
   • Ervaring van een van de volgende procedures of aandoeningen in de voorgaande 6 maanden: coronaire bypassoperatie, angioplastiek, vasculaire stent, myocardinfarct, angina pectoris, congestief hartfalen New York Heart Association (NYHA) Graad 2.
7. Voorgeschiedenis van een andere primaire maligniteit behalve voor maligniteit behandeld met curatieve intentie zonder bekende actieve ziekte ≥2 jaar vóór de eerste dosis van onderzoeksproduct (IP) en met laag risico op recidief. Uitzonderingen zijn adequaat gereseceerde niet-melanoom huidkanker en curatief behandelde in situ ziekte.
8. Onopgeloste toxiciteiten van eerdere therapie groter dan CTCAE graad 1 op het moment van starten van studiebehandeling behalve voor alopecia en graad 2 eerdere platinum-therapie gerelateerde neuropathie. Deelnemers met onomkeerbare toxiciteit die naar mening van de onderzoeker niet redelijkerwijs verergerd zal worden door studie-interventie kunnen worden geïncludeerd (bijv. gehoorverlies).
9. Refractaire misselijkheid en braken, chronische gastro-intestinale ziekten, onvermogen om het geformuleerde product in te slikken of eerdere significante darmresectie die adequate absorptie, distributie, metabolisme of excretie van IP zou belemmeren.

10. Enige andere ziekte, bevinding bij lichamelijk onderzoek, of klinische laboratoriumbevinding die, naar mening van de onderzoeker, redelijke verdenking geeft van een ziekte of aandoening die het gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel contra-indiceert, de interpretatie van de resultaten kan beïnvloeden, de patiënt een hoog risico geeft op behandelingscomplicaties of interfereert met het verkrijgen van geïnformeerde toestemming.

    Eerdere/gelijktijdige therapie

11. Eerdere of huidige behandeling met een derdegeneratie EGFR-TKI anders dan Osimertinib.
12. Eerdere of huidige behandeling met enige PI3K/AKT-route-remmers, inclusief maar niet beperkt tot: Capivasertib of andere AKT-remmers, PI3K-remmers, of middelen gericht op sleutelknooppunten in deze route (bijv. PTEN-modulerende therapieën).
13. Gelijktijdig gebruik van kruiden- of natuurlijke producten bedoeld als behandeling of profylaxe voor enig type kanker.
14. Brede veld radiotherapie (inclusief therapeutische radio-isotopen zoals strontium 89) toegediend ≤ 28 dagen of beperkte veld radiotherapie voor palliatie ≤ 14 dagen vóór aanvang van studie-interventie of niet hersteld van bijwerkingen van dergelijke therapie.
15. Grote chirurgie of significant traumatisch letsel binnen 4 weken vóór de eerste dosis van studie-interventie of een verwachte behoefte aan grote chirurgie tijdens de studie. Procedures zoals plaatsing van vasculaire toegang, biopsie via mediastinoscopie of biopsie via video-geassisteerde thoracoscopische chirurgie (VATS) zijn toegestaan.
16. Systeemtherapie: Eerdere blootstelling aan enige anti-kankermiddelen anders dan gespecificeerd in het protocol (bijv. hormonale therapie zoals luteïniserend hormoon releasing hormone [LHRH] agonisten) zonder geschikte wash-out periode vóór inclusie, bijvoorbeeld, inclusie binnen 3 halfwaardetijden van een klein molecuul anti-kankermiddel, of binnen 4 weken voor enig antilichaam-gebaseerd anti-kankermiddel.

17. Deelnemers die momenteel medicatie of kruidensupplementen ontvangen (of niet kunnen stoppen vóór ontvangst van de eerste dosis studiebehandeling) bekend als sterke inductoren (ten minste 3 weken van tevoren), matige inductoren (ten minste 2 weken van tevoren) of sterke remmers van CYP3A4 (ten minste 2 weken van tevoren). Alle deelnemers moeten proberen gelijktijdig gebruik van enige medicatie, kruidensupplementen en/of inname van voedingsmiddelen met bekende inducerende of remmende effecten op CYP3A4 te vermijden. Enige gelijktijdige medicatie die de veiligheid en werkzaamheid van Osimertinib kan verstoren op basis van de voorschrijfinformatie van Osimertinib en lokale klinische richtlijnen.

    Eerdere/gelijktijdige klinische studie-ervaring

18. Deelname aan een andere klinische studie met een studie-interventie of onderzoeksgeneesmiddelapparaat toegediend in de 4 weken vóór eerste dosis studie-interventie of gelijktijdige inschrijving in een andere klinische studie, tenzij het een observationele (niet-interventionele) klinische studie is of tijdens de follow-upperiode van een interventionele studie.

    Andere uitsluitingen

19. Voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor actieve of inactieve hulpstoffen van Capivasertib of Osimertinib of geneesmiddelen met een vergelijkbare chemische structuur of klasse.
20. Vrouwen die momenteel zwanger zijn (bevestigd met positieve zwangerschapstest) of borstvoeding geven of van plan zijn zwanger te worden.
21. Betrokkenheid bij de planning en/of uitvoering van de studie (geldt voor zowel onderzoekerspersoneel en/of personeel op de studielocatie).