Voriconazol-bloedspiegel en levermetaboliserend enzym bij Taiwanese patiënten

De incidentie van opportunistische, invasieve schimmelinfecties is de afgelopen twee decennia enorm toegenomen en ze veroorzaken hoge morbiditeit en mortaliteit bij een verscheidenheid aan patiëntenpopulaties. Voriconazol, een triazool-antischimmelmiddel, heeft in vitro activiteit getoond tegen veel gisten en een verscheidenheid aan schimmel- en dermatofytenisolaten. Voriconazol kan zowel oraal als parenteraal worden toegediend. Het vertoont een goede orale biologische beschikbaarheid en een brede weefseldistributie. Voriconazol wordt uitgebreid gemetaboliseerd door de hepatische cytochroom P450 iso-enzymen, CYP 2C19, CYP 2C9 en CYP 3A4. De affiniteit van voriconazol is het grootst voor iso-enzym CYP 2C19, dat genetisch polymorfisme vertoont, waarbij 15-20% van de Aziatische populaties slechte/langzame metaboliseerders zijn, terwijl de prevalentie veel lager is (3-5%) onder blanken en Afro-Amerikanen. Studies uitgevoerd bij blanke en Japanse gezonde proefpersonen hebben aangetoond dat trage metaboliseerders gemiddeld een vier keer hogere AUC van voriconazol hebben dan homozygote snelle metaboliseerders, terwijl de AUC van heterozygote snelle metaboliseerders twee keer hoger is dan die van homozygote snelle metaboliseerders. De meest gemelde bijwerkingen die verband houden met het gebruik van voriconazol zijn visuele stoornissen, leverfunctietestafwijkingen en neurologische complicaties. Van alle is gemeld dat ze verband houden met hogere plasmaconcentraties en/of doses. In termen van werkzaamheid toonde een analyse een trend naar slechtere resultaten bij patiënten met plasmaconcentraties van voriconazol < 0,5 μg/ml, hoewel dit controversieel blijft. Aangezien Aziaten meer CYP 2C19-polymorfisme hebben, verwachten we meer patiënten te zien met een breder bereik van voriconazol-plasmaconcentraties dan in eerdere studies bij blanke patiënten. Onze studie zal waarschijnlijk sterker bewijs leveren voor de verklaring van de relatie tussen de plasmaconcentraties van voriconazol en klinische waarnemingen.

We zijn van plan patiënten in te schrijven die voriconazol gebruiken en hun CYP 2C19-genotypes en plasmamonsters te onderzoeken op piek- en dalconcentraties. We zullen potentiële verstorende factoren verzamelen die van invloed zijn op de plasmaconcentraties van voriconazol, en de concentraties correleren met het doseringsregime, de aanwezigheid of afwezigheid van CYP 2C19-polymorfisme, het optreden van bijwerkingen en de behandelresultaten. Het resultaat van deze studie zal nuttig zijn bij het verhelderen van het internationale debat over controversiële kwesties in het monitoren van de plasmaconcentratie van voriconazol. Het uiteindelijke doel van deze studie is om te bepalen of monitoring van de plasmaconcentraties van voriconazol gewenst is bij geselecteerde patiëntenpopulaties of onder bepaalde omstandigheden in Taiwan.