Poziom worykonazolu we krwi i enzym metabolizujący wątrobę u pacjentów tajwańskich

Częstość występowania oportunistycznych, inwazyjnych zakażeń grzybiczych dramatycznie wzrosła w ciągu ostatnich dwóch dekad i powodują one wysoką chorobowość i śmiertelność w różnych populacjach pacjentów. Worykonazol, triazolowy środek przeciwgrzybiczy, wykazał in vitro działanie na wiele drożdżaków i różne izolaty pleśni i dermatofitów. Worykonazol można podawać doustnie lub pozajelitowo. Wykazuje dobrą biodostępność doustną i szeroką dystrybucję tkankową. Worykonazol jest intensywnie metabolizowany przez wątrobowe izoenzymy cytochromu P450, CYP 2C19, CYP 2C9 i CYP 3A4. Powinowactwo worykonazolu jest największe do izoenzymu CYP 2C19, który wykazuje polimorfizm genetyczny, przy czym 15-20% populacji azjatyckich ma słaby/powolny metabolizm, podczas gdy częstość występowania jest znacznie mniejsza (3-5%) wśród osób rasy kaukaskiej i Afroamerykanów. Badania przeprowadzone na zdrowych ochotnikach rasy kaukaskiej i Japończykach wykazały, że osoby wolno metabolizujące mają średnio cztery razy większe AUC worykonazolu niż homozygotyczne osoby intensywnie metabolizujące, podczas gdy AUC heterozygotycznych osób szybko metabolizujących jest dwa razy większe niż homozygotyczne osoby szybko metabolizujące. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych związanych ze stosowaniem worykonazolu należą zaburzenia widzenia, nieprawidłowości w badaniach czynności wątroby i powikłania neurologiczne. Zgłaszano, że wszystkie z nich są związane z wyższymi stężeniami i (lub) dawkami w osoczu. Jeśli chodzi o skuteczność, analiza wykazała tendencję do gorszych wyników u pacjentów ze stężeniem worykonazolu w osoczu < 0,5 μg/ml, chociaż pozostaje to kontrowersyjne. Ponieważ Azjaci mają większy polimorfizm CYP 2C19, spodziewamy się większej liczby pacjentów z szerszym zakresem stężeń worykonazolu w osoczu niż we wcześniejszych badaniach z udziałem pacjentów rasy kaukaskiej. Nasze badanie prawdopodobnie dostarczy silniejszych dowodów na wyjaśnienie związku między stężeniami worykonazolu w osoczu a obserwacjami klinicznymi.

Planujemy włączyć pacjentów przyjmujących worykonazol i zbadać ich genotypy CYP 2C19 oraz próbki osocza pod kątem maksymalnych i minimalnych stężeń. Zbierzemy potencjalne czynniki zakłócające wpływające na stężenie worykonazolu w osoczu i skorelujemy stężenia ze schematem dawkowania, obecnością lub brakiem polimorfizmu CYP 2C19, występowaniem zdarzeń niepożądanych i wynikami leczenia. Wynik tego badania będzie korzystny dla wyjaśnienia międzynarodowej debaty na temat kontrowersyjnej kwestii monitorowania stężenia worykonazolu w osoczu. Ostatecznym celem tego badania jest ustalenie, czy monitorowanie stężenia worykonazolu w osoczu jest pożądane w wybranych populacjach pacjentów lub w pewnych okolicznościach na Tajwanie.