Voriconazol-Blutspiegel und lebermetabolisierendes Enzym bei taiwanesischen Patienten

Die Inzidenz opportunistischer, invasiver Pilzinfektionen hat in den letzten zwei Jahrzehnten dramatisch zugenommen und sie verursachen bei einer Vielzahl von Patientengruppen eine hohe Morbidität und Mortalität. Voriconazol, ein Triazol-Antimykotikum, hat in vitro Aktivität gegen viele Hefen und eine Vielzahl von Schimmel- und Dermatophytenisolaten gezeigt. Voriconazol kann entweder oral oder parenteral verabreicht werden. Es weist eine gute orale Bioverfügbarkeit und eine breite Gewebeverteilung auf. Voriconazol wird weitgehend durch die hepatischen Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP 2C19, CYP 2C9 und CYP 3A4 metabolisiert. Die Affinität von Voriconazol ist am größten für das Isoenzym CYP 2C19, das einen genetischen Polymorphismus aufweist, wobei 15–20 % der asiatischen Bevölkerung schlechte/langsame Metabolisierer sind, während die Prävalenz bei Kaukasiern und Afroamerikanern viel geringer ist (3–5 %). Studien, die an gesunden kaukasischen und japanischen Probanden durchgeführt wurden, haben gezeigt, dass langsame Metabolisierer im Durchschnitt eine viermal höhere Voriconazol-AUC aufweisen als homozygote schnelle Metabolisierer, während die AUC heterozygoter schneller Metabolisierer doppelt so hoch ist wie die von homozygoten schnellen Metabolisierern. Zu den am häufigsten berichteten unerwünschten Ereignissen im Zusammenhang mit der Anwendung von Voriconazol gehören Sehstörungen, Anomalien bei Leberfunktionstests und neurologische Komplikationen. Bei allen wurde berichtet, dass sie mit höheren Plasmakonzentrationen und/oder Dosen verbunden sind. In Bezug auf die Wirksamkeit zeigte eine Analyse einen Trend zu schlechteren Ergebnissen bei Patienten mit Voriconazol-Plasmakonzentrationen < 0,5 μg/ml, obwohl dies weiterhin umstritten ist. Da Asiaten einen höheren CYP 2C19-Polymorphismus aufweisen, erwarten wir, dass wir mehr Patienten mit einem größeren Bereich der Voriconazol-Plasmakonzentrationen sehen werden als in früheren Studien an kaukasischen Patienten. Unsere Studie wird wahrscheinlich stärkere Beweise für die Erklärung des Zusammenhangs zwischen Voriconazol-Plasmakonzentrationen und klinischen Beobachtungen liefern.

Wir planen, Patienten aufzunehmen, die Voriconazol einnehmen, und ihre CYP 2C19-Genotypen und Plasmaproben auf Spitzen- und Tiefstkonzentrationen zu untersuchen. Wir werden potenzielle Störfaktoren sammeln, die die Plasmakonzentrationen von Voriconazol beeinflussen, und die Konzentrationen mit dem Dosierungsschema, dem Vorhandensein oder Fehlen eines CYP 2C19-Polymorphismus, dem Auftreten unerwünschter Ereignisse und den Behandlungsergebnissen korrelieren. Das Ergebnis dieser Studie wird zur Klärung der internationalen Debatte über kontroverse Themen bei der Überwachung der Voriconazol-Plasmakonzentration beitragen. Das ultimative Ziel dieser Studie besteht darin, festzustellen, ob eine Überwachung der Voriconazol-Plasmakonzentrationen bei ausgewählten Patientenpopulationen oder unter bestimmten Umständen in Taiwan gewünscht ist.