De functionele en klinisch-pathologische rol en therapeutische implicatie van bindweefselgroeifactor bij peritoneale metastase van maagkanker (CTGF)

Al 50 jaar is maagkanker een van de tien meest voorkomende vormen van kanker en de op één na belangrijkste doodsoorzaak ter wereld. In Taiwan is het de vijfde meest voorkomende oorzaak van kankergerelateerde sterfgevallen, goed voor 6,3% van alle sterfgevallen door kanker. De slechte prognose van maagkanker wordt meestal veroorzaakt door de uitgebreide metastase naar de lymfeklieren, lever en peritoneale disseminatie, zelfs als curatieve resectie werd uitgevoerd. De belangrijkste oorzaak van recidief na curatieve of niet-curatieve resectie van gevorderde tumoren is peritoneale metastase vanwege mogelijk direct morsen en verspreiden van tumorcellen als gevolg van chirurgische manipulatie, en wordt geassocieerd met een slechte prognose. Voor deze aandoening is nog geen effectieve behandeling ontwikkeld. De ontwikkeling van peritoneale metastase is een meerstapsproces, beginnend met aanhechting aan peritoneale mesotheelcellen, terugtrekking van de mesotheelcellen en blootlegging van het basaalmembraan, aanhechting aan het basaalmembraan, afbraak in de extracellulaire matrix, proliferatie door de kankercellen en angiogenese. , en het is duidelijk dat er veel soorten agenten bij de verschillende stadia van dit proces betrokken zijn. Het ontwikkelen van een nieuwe therapeutische methode voor deze vorm van uitzaaiing is van groot belang voor het verbeteren van de behandeling van maagkanker.

CTGF is een secretorisch eiwit dat behoort tot de CCN-familie (een van de drie oorspronkelijk ontdekte leden: cysteïne-rijk61, CTGF en nefroblastoom-tot overexpressie gebracht gen). Het is een multifunctionele groeifactor die betrokken is bij wondgenezing, ontsteking, celadhesie, chemotaxis, apoptose, tumorgroei en fibrose. Recente onderzoeken hebben aangetoond dat overexpressie van CTGF bij menselijk oraal plaveiselcelcarcinoom de celgroei en tumorvorming vermindert. Soortgelijke tumorgroeiremmende effecten werden waargenomen in longkankercellen waarin CTGF-overexpressie minder angiogeen en metastatisch was als gevolg van blokkering van de VEGF A-signaalroute. Van CTGF werd ook gemeld dat het een belangrijke regulator is van de invasie en metastase van colorectale kanker, en het lijkt een betere prognostische factor te zijn. Deze onderzoeken suggereren dat CTGF de processen van peritoneale metastase kan omvatten, waaronder adhesie van kankercellen in het peritoneum, proliferatie en angiogenese. Peritoneaal mesothelium is het eerste oppervlak dat gedissemineerde tumorcellen tegenkomen en succesvolle adhesie is daarom van het grootste belang bij de vorming van metastasen. Daarom veronderstelden we dat CTGF een potentieel molecuuldoelwit is, dat mogelijk verband houdt met celadhesie aan peritoneum, de eerste stap van peritoneale metastase, en het exacte mechanisme ervan kan proliferatie en angiogenese omvatten.

Om deze belangrijke vragen te beantwoorden, hebben we eerst de voorbereidende studies uitgevoerd om te bewijzen dat CTGF tot expressie kwam in verschillende maagkankercellijnen, waaronder AGS, N87, TSGH en MKN-45, met behulp van RT-PCR en Western-blotting, en maagkanker. weefsels met behulp van een immunohistochemische methode. Ten tweede hebben we aangetoond dat verschillende niveaus van CTGF-expressie in verschillende cellijnen een verschillend adhesievermogen opleveren in in vitro adhesietest. Ten derde voerden we een voorbijgaande CTGF-tot overexpressie gebrachte MKN45-maagkankercellijn uit, en de CTGF-tot overexpressie gebrachte cellijn had een lager hechtvermogen in vergelijking met de controle.

Als volgende stap in dit project zullen we de rol bestuderen die CTGF speelt in de cellulaire en moleculaire biologie in vitro en in vivo en de klinische betekenis geassocieerd met therapeutisch potentieel van peritoneale metastase van maagkanker. We zullen stabiele klonen genereren van MKN45-cellen die CTGF en zijn controlecellijn herbergen om de rol van CTGF bij adhesie, proliferatie en angiogenese van kankercellen in het peritoneum op te helderen.