Функциональная и клинико-патологическая роль и терапевтическое значение фактора роста соединительной ткани при перитонеальном метастазировании рака желудка (CTGF)

За последние 50 лет рак желудка был одним из десяти наиболее частых видов рака и второй по значимости причиной смерти от рака в мире. На Тайване это пятая по распространенности причина смерти от рака, на которую приходится 6,3% всех смертей от рака. Плохой прогноз рака желудка в основном обусловлен обширным метастазированием в лимфатические узлы, печень и перитонеальной диссеминацией, даже если была выполнена лечебная резекция. Основной причиной рецидива после радикальной или нелечебной резекции распространенных опухолей является перитонеальное метастазирование из-за возможного прямого пролития и диссеминации опухолевых клеток в результате хирургических манипуляций, что связано с неблагоприятным прогнозом. До сих пор не разработано эффективного лечения этого состояния. Развитие перитонеальных метастазов представляет собой многоэтапный процесс, начинающийся с прикрепления к мезотелиальным клеткам брюшины, ретракции мезотелиальных клеток и обнажения базальной мембраны, прикрепления к базальной мембране, деградации во внеклеточном матриксе, пролиферации раковыми клетками и ангиогенеза. , и ясно, что на разных стадиях этого процесса задействованы многие типы агентов. Разработка нового терапевтического метода для этого типа метастазирования очень важна для улучшения лечения рака желудка.

CTGF является секреторным белком, принадлежащим к семейству CCN (один из трех первоначально обнаруженных членов: богатый цистеином61, CTGF и ген со сверхэкспрессией в нефробластоме). Это многофункциональный фактор роста, участвующий в заживлении ран, воспалении, клеточной адгезии, хемотаксисе, апоптозе, росте опухоли и фиброзе. Недавние исследования показали, что сверхэкспрессия CTGF при плоскоклеточной карциноме ротовой полости человека снижает рост клеток и онкогенность. Сходные эффекты ингибирования роста опухоли наблюдались в клетках рака легкого, в которых сверхэкспрессия CTGF была менее ангиогенной и метастатической из-за блокирования сигнального пути VEGF A. Также сообщалось, что CTGF является ключевым регулятором инвазии и метастазирования колоректального рака и, по-видимому, является лучшим прогностическим фактором. Эти исследования предполагают, что CTGF может включать процессы перитонеального метастазирования, которые включают адгезию раковых клеток в брюшине, пролиферацию и ангиогенез. Перитонеальный мезотелий является первой поверхностью, с которой сталкиваются диссеминированные опухолевые клетки, поэтому успешная адгезия имеет первостепенное значение для образования метастазов. Таким образом, мы предположили, что CTGF является потенциальной молекулярной мишенью, которая может быть связана с адгезией клеток к брюшине, первой стадией перитонеального метастазирования, и ее точный механизм может включать пролиферацию и ангиогенез.

Чтобы ответить на эти важные вопросы, во-первых, мы провели предварительные исследования, чтобы доказать, что CTGF действительно экспрессируется в различных клеточных линиях рака желудка, включая AGS, N87, TSGH и MKN-45, с использованием RT-PCR и вестерн-блоттинга, а также рака желудка. тканей иммуногистохимическим методом. Во-вторых, мы продемонстрировали, что разные уровни экспрессии CTGF в разных клеточных линиях создают разную способность к адгезии в анализе адгезии in vitro. В-третьих, мы провели временную линию клеток рака желудка MKN45 со сверхэкспрессией CTGF, и линия клеток со сверхэкспрессией CTGF имела более низкую адгезивную способность по сравнению с контролем.

Следующим шагом в этом проекте будет изучение роли CTGF в клеточной и молекулярной биологии in vitro и in vivo, а также клинического значения, связанного с терапевтическим потенциалом перитонеальных метастазов рака желудка. Мы создадим стабильные клоны клеток MKN45, несущих CTGF, и его контрольную клеточную линию, чтобы выяснить роль CTGF в адгезии, пролиферации и ангиогенезе раковых клеток в брюшине.