De funktionelle og klinisk patologiske roller og terapeutiske implikationer af bindevævsvækstfaktor i peritoneal metastase af gastrisk cancer (CTGF)

I de sidste 50 år har mavekræft været en af ​​de ti hyppigste kræftformer og den næststørste årsag til kræftrelateret død i verden. I Taiwan er det den femte mest almindelige årsag til kræftrelaterede dødsfald, der tegner sig for 6,3 % af alle kræftdødsfald. Den dårlige prognose for gastrisk cancer er for det meste forårsaget af omfattende metastaser til lymfeknuder, lever og peritoneal disseminering, selvom der blev udført kurativ resektion. Hovedårsagen til tilbagefald efter helbredende eller ikke-kurativ resektion af fremskredne tumorer er peritoneal metastase på grund af mulig direkte spild og spredning af tumorceller som følge af kirurgisk manipulation, og det er forbundet med en dårlig prognose. Der er endnu ikke udviklet nogen effektiv behandling for denne tilstand. Udviklingen af ​​peritoneal metastase er en flertrinsproces, der begynder med tilknytning til peritoneale mesothelceller, tilbagetrækning af mesothelcellerne og eksponering af basalmembranen, tilknytning til basalmembranen, nedbrydning i den ekstracellulære matrix, proliferation af kræftcellerne og angiogenese , og det er klart, at mange typer agenter er involveret i de forskellige stadier af denne proces. Udvikling af en ny terapeutisk metode til denne metastasemetode er meget vigtig for at forbedre behandling af gastrisk cancer.

CTGF er et sekretorisk protein, der tilhører CCN-familien (et blandt de tre oprindeligt opdagede medlemmer: cystein-rich61, CTGF og nefroblastom-overudtrykt gen). Det er en multifunktionel vækstfaktor involveret i sårheling, inflammation, celleadhæsion, kemotaksi, apoptose, tumorvækst og fibrose. Nylige undersøgelser viste, at overekspression af CTGF i humant oralt planocellulært carcinom reducerer cellevækst og tumordannelse. Lignende tumorvækstinhiberende virkninger blev observeret i lungecancerceller, hvor CTGF-overekspression var mindre angiogen og metastatisk på grund af blokering af VEGF A-signalvejen. CTGF blev også rapporteret at være en nøgleregulator af kolorektal cancerinvasion og metastase, og det ser ud til at være en bedre prognostisk faktor. Disse undersøgelser tyder på, at CTGF kan involvere processerne af peritoneal metastase, som omfatter cancercelleadhæsion i peritoneum, proliferation og angiogenese. Peritoneal mesothelium er den første overflade, som disseminerede tumorceller støder på, og vellykket adhæsion er derfor af afgørende betydning ved metastasedannelse. Derfor antog vi, at CTGF er et potentielt molekylemål, som kan være relateret til celleadhæsion til peritoneum, det første trin af peritoneal metastase, og dets nøjagtige mekanisme kan omfatte proliferation og angiogenese.

For at besvare disse vigtige spørgsmål har vi først udført de indledende undersøgelser for at bevise, at CTGF udtrykte sig i forskellige mavekræftcellelinjer, herunder AGS, N87, TSGH og MKN-45 ved at bruge RT-PCR og Western blotting og mavekræft væv ved hjælp af immunhistokemisk metode. For det andet demonstrerede vi forskellige niveauer af CTGF-ekspression i forskellige cellelinjer med forskellig adhæsionsevne i in vitro adhæsionsassay. For det tredje udførte vi en forbigående CTGF-overudtrykt MKN45 mavekræftcellelinje, og CTGF-overudtrykt cellelinje havde lavere klæbeevne sammenlignet med kontrollen.

Næste trin i dette projekt vil vi studere CTGFs roller i cellulær og molekylær biologi in vitro og in vivo og klinisk betydning forbundet med terapeutisk potentiale af peritoneal metastaser fra mavekræft. Vi vil generere stabile kloner af MKN45-celler, der huser CTGF og dets kontrolcellelinje for at belyse CTGF's roller i kræftcelleadhæsion, proliferation og angiogenese i peritoneum.