I ruoli funzionali e clinicopatologici e le implicazioni terapeutiche del fattore di crescita del tessuto connettivo nelle metastasi peritoneali del cancro gastrico (CTGF)

Negli ultimi 50 anni, il cancro gastrico è stato uno dei dieci tumori più frequenti e la seconda causa di morte correlata al cancro nel mondo. A Taiwan, è la quinta causa più comune di decessi correlati al cancro, rappresentando il 6,3% di tutti i decessi per cancro. La prognosi sfavorevole del cancro gastrico è principalmente causata dalle estese metastasi ai linfonodi, al fegato e alla disseminazione peritoneale anche se è stata eseguita la resezione curativa. La principale causa di recidiva dopo resezione curativa o non curativa di tumori avanzati è la metastasi peritoneale a causa della possibile fuoriuscita diretta e diffusione delle cellule tumorali a seguito della manipolazione chirurgica ed è associata a una prognosi infausta. Finora, non è stato sviluppato alcun trattamento efficace per questa condizione. Lo sviluppo delle metastasi peritoneali è un processo a più fasi, che inizia con l'attaccamento alle cellule mesoteliali peritoneali, la retrazione delle cellule mesoteliali e l'esposizione della membrana basale, l'attaccamento alla membrana basale, la degradazione nella matrice extracellulare, la proliferazione delle cellule tumorali e l'angiogenesi , ed è chiaro che molti tipi di agenti sono coinvolti nelle varie fasi di questo processo. Lo sviluppo di un nuovo metodo terapeutico per questa modalità di metastasi è molto importante per il miglioramento del trattamento del cancro gastrico.

Il CTGF è una proteina secretoria appartenente alla famiglia CCN (uno dei tre membri originariamente scoperti: ricco di cisteina61, CTGF e gene sovraespresso per nefroblastoma). È un fattore di crescita multifunzionale coinvolto nella guarigione delle ferite, nell'infiammazione, nell'adesione cellulare, nella chemiotassi, nell'apoptosi, nella crescita tumorale e nella fibrosi. Studi recenti hanno dimostrato che la sovraespressione di CTGF nel carcinoma a cellule squamose orale umano riduce la crescita cellulare e la tumorigenicità. Simili effetti inibitori della crescita tumorale sono stati osservati nelle cellule tumorali del polmone in cui la sovraespressione del CTGF era meno angiogenica e metastatica a causa del blocco della via di segnalazione del VEGF A. È stato anche segnalato che il CTGF è un regolatore chiave dell'invasione e delle metastasi del cancro del colon-retto e sembra essere un fattore prognostico migliore. Questi studi suggeriscono che il CTGF può coinvolgere i processi di metastasi peritoneali che includono l'adesione delle cellule tumorali nel peritoneo, la proliferazione e l'angiogenesi. Il mesotelio peritoneale è la prima superficie incontrata dalle cellule tumorali disseminate e l'adesione riuscita è, quindi, di fondamentale importanza nella formazione delle metastasi. Pertanto, abbiamo ipotizzato che il CTGF sia un potenziale bersaglio molecolare, che potrebbe essere correlato all'adesione cellulare al peritoneo, il primo passaggio della metastasi peritoneale, e il suo esatto meccanismo potrebbe includere la proliferazione e l'angiogenesi.

Per rispondere a queste importanti domande, in primo luogo, abbiamo eseguito gli studi preliminari per dimostrare che il CTGF si esprimeva in diverse linee cellulari di cancro gastrico tra cui AGS, N87, TSGH e MKN-45 utilizzando RT-PCR e Western blotting e cancro gastrico tessuti utilizzando il metodo immunoistochimico. In secondo luogo, abbiamo dimostrato che diversi livelli di espressione di CTGF in diverse linee cellulari pongono una diversa capacità di adesione nel test di adesione in vitro. In terzo luogo, abbiamo condotto una linea cellulare di cancro gastrico MKN45 transitoria sovraespressa da CTGF e la linea cellulare sovraespressa da CTGF aveva una capacità adesiva inferiore rispetto al controllo.

Il prossimo passo in questo progetto, studieremo i ruoli del CTGF nella biologia cellulare e molecolare in vitro e in vivo e il significato clinico associato al potenziale terapeutico delle metastasi peritoneali da cancro gastrico. Genereremo cloni stabili di cellule MKN45 contenenti CTGF e la sua linea cellulare di controllo per chiarire i ruoli del CTGF nell'adesione, proliferazione e angiogenesi delle cellule tumorali nel peritoneo.