A kötőszöveti növekedési faktor funkcionális és klinikopatológiai szerepe és terápiás hatása a gyomorrák peritoneális metasztázisában (CTGF)

Az elmúlt 50 évben a gyomorrák a tíz leggyakoribb daganatos megbetegedés egyike volt, és a rákkal összefüggő halálozás második vezető oka a világon. Tajvanon ez az ötödik leggyakoribb daganatos halálozási ok, ami az összes rákos halálozás 6,3%-át teszi ki. A gyomorrák rossz prognózisát többnyire a nyirokcsomókban, a májban és a peritoneális disszeminációban kialakult kiterjedt metasztázis okozza, még akkor is, ha gyógyító reszekciót végeztek. Az előrehaladott daganatok gyógyító vagy nem gyógyító reszekciója után a kiújulás fő oka a peritoneális metasztázis a sebészeti manipuláció eredményeként esetlegesen előforduló daganatsejtek közvetlen kiömlése és szétszóródása miatt, és ez rossz prognózissal jár. Erre az állapotra még nem fejlesztettek ki hatékony kezelést. A peritoneális metasztázis kialakulása többlépcsős folyamat, amely a peritoneális mesothelsejtekhez való kötődéssel, a mesothelsejtek visszahúzódásával és az alapmembrán expozíciójával, az alapmembránhoz való kötődéssel, az extracelluláris mátrixban történő lebomlással, a rákos sejtek proliferációjával és az angiogenezissel kezdődik. , és nyilvánvaló, hogy a folyamat különböző szakaszaiban sokféle ágens vesz részt. A gyomorrák kezelésének javítása szempontjából nagyon fontos egy új terápiás módszer kidolgozása erre a metasztázis módra.

A CTGF a CCN családba tartozó szekréciós fehérje (az egyik a három eredetileg felfedezett tag közül: ciszteinben gazdag61, CTGF és nephroblasztóma által túlzottan expresszált gén). Ez egy többfunkciós növekedési faktor, amely részt vesz a sebgyógyulásban, a gyulladásban, a sejtadhézióban, a kemotaxisban, az apoptózisban, a tumornövekedésben és a fibrózisban. A legújabb tanulmányok kimutatták, hogy a CTGF túlzott expressziója humán orális laphámsejtes karcinómában csökkenti a sejtnövekedést és a daganatképződést. Hasonló tumornövekedést gátló hatásokat figyeltek meg olyan tüdőráksejtekben, amelyekben a CTGF túlzott expressziója kevésbé volt angiogén és metasztatikus a VEGF A jelátviteli útvonal blokkolása miatt. A CTGF-ről azt is beszámolták, hogy a vastagbélrák inváziójának és metasztázisának kulcsfontosságú szabályozója, és úgy tűnik, hogy jobb prognosztikai tényező. Ezek a vizsgálatok arra utalnak, hogy a CTGF magában foglalhatja a peritoneális metasztázis folyamatait, beleértve a rákos sejtek adhézióját a peritoneumban, a proliferációt és az angiogenezist. A peritoneális mesothelium az első felület, amellyel a disszeminált daganatsejtek találkoznak, és ezért a sikeres adhézió kiemelkedően fontos a metasztázisok kialakulásában. Ezért feltételeztük, hogy a CTGF potenciális molekulacélpont, amely összefüggésben állhat a peritoneumhoz való sejtek adhéziójával, a peritoneális metasztázis első lépésével, és pontos mechanizmusa a proliferáció és az angiogenezis lehet.

E fontos kérdések megválaszolása érdekében először is elvégeztük az előzetes vizsgálatokat annak bizonyítására, hogy a CTGF expresszálódott különböző gyomorrák sejtvonalakban, beleértve az AGS-t, az N87-et, a TSGH-t és az MKN-45-öt RT-PCR és Western-blot segítségével, valamint a gyomorrákot. immunhisztokémiai módszerrel. Másodszor, kimutattuk, hogy a CTGF-expresszió különböző szintjei különböző sejtvonalakban eltérő adhéziós képességet mutatnak az in vitro adhéziós vizsgálatban. Harmadszor, egy tranziens CTGF-vel túlexpresszált MKN45 gyomorrák-sejtvonalat hajtottunk végre, és a CTGF-felül expresszált sejtvonal a kontrollhoz képest alacsonyabb adhéziós képességgel rendelkezett.

A projekt következő lépéseként megvizsgáljuk a CTGF szerepét a sejt- és molekuláris biológiában in vitro és in vivo, valamint a gyomorrákból származó peritoneális metasztázisok terápiás potenciáljával kapcsolatos klinikai jelentőségét. Stabil klónokat fogunk előállítani a CTGF-et és annak kontrollsejtvonalát tartalmazó MKN45 sejtekből, hogy tisztázzuk a CTGF szerepét a rákos sejtek adhéziójában, proliferációjában és angiogenezisében a peritoneumban.