Funkcjonalna i kliniczno-patologiczna rola oraz implikacje terapeutyczne czynnika wzrostu tkanki łącznej w przerzutach raka żołądka do otrzewnej (CTGF)

Przez ostatnie 50 lat rak żołądka był jednym z dziesięciu najczęstszych nowotworów i drugą najczęstszą przyczyną zgonów związanych z rakiem na świecie. Na Tajwanie jest piątą najczęstszą przyczyną zgonów związanych z rakiem, odpowiadając za 6,3% wszystkich zgonów z powodu raka. Złe rokowanie w raku żołądka jest najczęściej spowodowane rozległymi przerzutami do węzłów chłonnych, wątroby i rozsiewem do otrzewnej, nawet jeśli wykonano resekcję leczniczą. Główną przyczyną nawrotów po radykalnych lub nieleczniczych resekcjach zaawansowanych guzów są przerzuty do otrzewnej z powodu możliwości bezpośredniego rozsiewu i rozsiewu komórek nowotworowych w wyniku manipulacji chirurgicznej, co wiąże się ze złym rokowaniem. Jak dotąd nie opracowano skutecznego leczenia tego schorzenia. Rozwój przerzutów do otrzewnej jest procesem wieloetapowym, rozpoczynającym się przyczepieniem do komórek mezotelialnych otrzewnej, retrakcją komórek mezotelialnych i odsłonięciem błony podstawnej, przyczepieniem do błony podstawnej, degradacją macierzy pozakomórkowej, proliferacją przez komórki nowotworowe i angiogenezą. i jasne jest, że na różnych etapach tego procesu zaangażowanych jest wiele typów agentów. Opracowanie nowej metody leczenia tego rodzaju przerzutów jest bardzo ważne dla poprawy leczenia raka żołądka.

CTGF jest białkiem wydzielniczym należącym do rodziny CCN (jednym z trzech pierwotnie odkrytych członków: bogatym w cysteinę61, CTGF i genem nadeksprymowanym przez nephroblastoma). Jest to wielofunkcyjny czynnik wzrostu biorący udział w gojeniu się ran, stanach zapalnych, adhezji komórek, chemotaksji, apoptozie, wzroście guza i zwłóknieniu. Ostatnie badania wykazały, że nadekspresja CTGF w ludzkim raku płaskonabłonkowym jamy ustnej zmniejsza wzrost komórek i rakotwórczość. Podobne działanie hamujące wzrost nowotworu zaobserwowano w komórkach raka płuc, w których nadekspresja CTGF była mniej angiogenna i przerzutowa z powodu blokowania szlaku sygnałowego VEGF A. Donoszono również, że CTGF jest kluczowym regulatorem inwazji i przerzutów raka jelita grubego i wydaje się być lepszym czynnikiem prognostycznym. Badania te sugerują, że CTGF może obejmować procesy przerzutów do otrzewnej, które obejmują adhezję komórek nowotworowych w otrzewnej, proliferację i angiogenezę. Mezotelium otrzewnej jest pierwszą powierzchnią napotykaną przez rozsiane komórki nowotworowe i dlatego pomyślna adhezja ma ogromne znaczenie w tworzeniu przerzutów. Dlatego postawiliśmy hipotezę, że CTGF jest potencjalnym celem cząsteczkowym, który może być związany z adhezją komórek do otrzewnej, pierwszym etapem przerzutów do otrzewnej, a jego dokładny mechanizm może obejmować proliferację i angiogenezę.

Aby odpowiedzieć na te ważne pytania, najpierw przeprowadziliśmy wstępne badania, aby udowodnić, że CTGF ulega ekspresji w różnych liniach komórkowych raka żołądka, w tym AGS, N87, TSGH i MKN-45, przy użyciu RT-PCR i Western blotting oraz raka żołądka tkanek metodą immunohistochemiczną. Po drugie, wykazaliśmy różne poziomy ekspresji CTGF w różnych liniach komórkowych, które mają różną zdolność adhezji w teście adhezji in vitro. Po trzecie, przeprowadziliśmy przejściową linię komórkową raka żołądka MKN45 z nadekspresją CTGF, a linia komórkowa z nadekspresją CTGF miała niższą zdolność adhezyjną w porównaniu z kontrolą.

Kolejnym krokiem w tym projekcie będzie badanie roli CTGF w biologii komórkowej i molekularnej in vitro i in vivo oraz znaczenie kliniczne związane z terapeutycznym potencjałem przerzutów raka żołądka do otrzewnej. Wygenerujemy stabilne klony komórek MKN45 zawierających CTGF i jego kontrolną linię komórkową, aby wyjaśnić rolę CTGF w adhezji, proliferacji i angiogenezie komórek nowotworowych w otrzewnej.