Les rôles fonctionnels et clinicopathologiques et l'implication thérapeutique du facteur de croissance du tissu conjonctif dans les métastases péritonéales du cancer gastrique (CTGF)

Au cours des 50 dernières années, le cancer gastrique a été l'un des dix cancers les plus fréquents et la deuxième cause de décès par cancer dans le monde. À Taïwan, il s'agit de la cinquième cause la plus fréquente de décès liés au cancer, représentant 6,3 % de tous les décès par cancer. Le mauvais pronostic du cancer gastrique est principalement causé par les métastases étendues aux ganglions lymphatiques, au foie et à la dissémination péritonéale, même si une résection curative a été réalisée. La principale cause de récidive après résection curative ou non curative de tumeurs avancées est la métastase péritonéale en raison d'un éventuel déversement direct et dissémination des cellules tumorales à la suite d'une manipulation chirurgicale, et elle est associée à un mauvais pronostic. Pour l'instant, aucun traitement efficace n'a été développé pour cette condition. Le développement de métastases péritonéales est un processus en plusieurs étapes, commençant par l'attachement aux cellules mésothéliales péritonéales, la rétraction des cellules mésothéliales et l'exposition de la membrane basale, l'attachement à la membrane basale, la dégradation de la matrice extracellulaire, la prolifération par les cellules cancéreuses et l'angiogenèse. , et il est clair que de nombreux types d'agents interviennent aux différentes étapes de ce processus. Développer une nouvelle méthode thérapeutique pour ce mode de métastase est très important pour l'amélioration du traitement du cancer gastrique.

Le CTGF est une protéine sécrétoire appartenant à la famille CCN (l'un des trois membres découverts à l'origine : le gène riche en cystéine61, le CTGF et le gène surexprimé dans le néphroblastome). C'est un facteur de croissance multifonctionnel impliqué dans la cicatrisation des plaies, l'inflammation, l'adhésion cellulaire, la chimiotaxie, l'apoptose, la croissance tumorale et la fibrose. Des études récentes ont montré que la surexpression du CTGF dans le carcinome épidermoïde oral humain réduit la croissance cellulaire et la tumorigénicité. Des effets inhibiteurs de croissance tumorale similaires ont été observés dans les cellules cancéreuses du poumon dans lesquelles la surexpression du CTGF était moins angiogénique et métastatique en raison du blocage de la voie de signalisation du VEGF A. Le CTGF a également été signalé comme étant un régulateur clé de l'invasion et des métastases du cancer colorectal, et il semble être un meilleur facteur pronostique. Ces études suggèrent que le CTGF peut impliquer les processus de métastases péritonéales qui comprennent l'adhésion des cellules cancéreuses dans le péritoine, la prolifération et l'angiogenèse. Le mésothélium péritonéal est la première surface rencontrée par les cellules tumorales disséminées et une adhérence réussie est donc d'une importance primordiale dans la formation de métastases. Par conséquent, nous avons émis l'hypothèse que le CTGF est une molécule cible potentielle, qui peut être liée à l'adhésion cellulaire au péritoine, la première étape de la métastase péritonéale, et son mécanisme exact peut inclure la prolifération et l'angiogenèse.

Afin de répondre à ces questions importantes, nous avons d'abord réalisé des études préliminaires pour prouver que le CTGF s'exprimait dans différentes lignées cellulaires de cancer gastrique, notamment AGS, N87, TSGH et MKN-45, en utilisant la RT-PCR et le Western blot, et le cancer gastrique. tissus en utilisant la méthode immunohistochimique. Deuxièmement, nous avons démontré que différents niveaux d'expression du CTGF dans différentes lignées cellulaires présentent une capacité d'adhésion différente dans le test d'adhésion in vitro. Troisièmement, nous avons mené une lignée cellulaire transitoire de cancer gastrique MKN45 surexprimée par le CTGF, et la lignée cellulaire surexprimée par le CTGF avait une capacité d'adhérence inférieure à celle du témoin.

Prochaine étape de ce projet, nous étudierons les rôles du CTGF dans la biologie cellulaire et moléculaire in vitro et in vivo et la signification clinique associée au potentiel thérapeutique des métastases péritonéales du cancer gastrique. Nous générerons des clones stables de cellules MKN45 hébergeant le CTGF et sa lignée cellulaire de contrôle afin d'élucider les rôles du CTGF dans l'adhésion, la prolifération et l'angiogenèse des cellules cancéreuses dans le péritoine.