Los roles funcional y clínico-patológico y la implicación terapéutica del factor de crecimiento del tejido conectivo en la metástasis peritoneal del cáncer gástrico (CTGF)

Durante los últimos 50 años, el cáncer gástrico ha sido uno de los diez cánceres más frecuentes y la segunda causa principal de muerte por cáncer en el mundo. En Taiwán, es la quinta causa más común de muertes relacionadas con el cáncer y representa el 6,3 % de todas las muertes por cáncer. El mal pronóstico del cáncer gástrico se debe principalmente a la metástasis extensa en los ganglios linfáticos, el hígado y la diseminación peritoneal, incluso si se realizó una resección curativa. La principal causa de recidiva tras la resección curativa o no curativa de tumores avanzados es la metástasis peritoneal por posible derrame y diseminación directa de células tumorales como consecuencia de la manipulación quirúrgica, y se asocia a un mal pronóstico. Hasta el momento, no se ha desarrollado un tratamiento eficaz para esta afección. El desarrollo de la metástasis peritoneal es un proceso de varios pasos, que comienza con la unión a las células mesoteliales peritoneales, la retracción de las células mesoteliales y la exposición de la membrana basal, la unión a la membrana basal, la degradación en la matriz extracelular, la proliferación de células cancerosas y la angiogénesis. , y es claro que muchos tipos de agentes están involucrados en las distintas etapas de este proceso. Desarrollar un nuevo método terapéutico para este tipo de metástasis es muy importante para mejorar el tratamiento del cáncer gástrico.

CTGF es una proteína secretora que pertenece a la familia CCN (uno de los tres miembros descubiertos originalmente: gen rico en cisteína61, CTGF y nefroblastoma sobreexpresado). Es un factor de crecimiento multifuncional implicado en la cicatrización de heridas, la inflamación, la adhesión celular, la quimiotaxis, la apoptosis, el crecimiento tumoral y la fibrosis. Estudios recientes demostraron que la sobreexpresión de CTGF en el carcinoma de células escamosas de la boca humana reduce el crecimiento celular y la capacidad tumoral. Se observaron efectos inhibidores del crecimiento tumoral similares en células de cáncer de pulmón en las que la sobreexpresión de CTGF era menos angiogénica y metastásica debido al bloqueo de la vía de señalización de VEGF A. También se informó que CTGF es un regulador clave de la invasión y metástasis del cáncer colorrectal, y parece ser un mejor factor de pronóstico. Estos estudios sugieren que CTGF puede implicar los procesos de metástasis peritoneal que incluyen la adhesión de células cancerosas en el peritoneo, la proliferación y la angiogénesis. El mesotelio peritoneal es la primera superficie que encuentran las células tumorales diseminadas y, por lo tanto, la adhesión exitosa es de suma importancia en la formación de metástasis. Por lo tanto, planteamos la hipótesis de que CTGF es una molécula diana potencial, que puede estar relacionada con la adhesión celular al peritoneo, el primer paso de la metástasis peritoneal, y su mecanismo exacto puede incluir la proliferación y la angiogénesis.

Para responder a estas preguntas importantes, primero, realizamos los estudios preliminares para demostrar que CTGF se expresó en diferentes líneas celulares de cáncer gástrico, incluidas AGS, N87, TSGH y MKN-45 mediante RT-PCR y transferencia Western, y cáncer gástrico. tejidos mediante el método inmunohistoquímico. En segundo lugar, demostramos diferentes niveles de expresión de CTGF en diferentes líneas celulares que presentan una capacidad de adhesión diferente en el ensayo de adhesión in vitro. En tercer lugar, llevamos a cabo una línea celular de cáncer gástrico MKN45 sobreexpresada con CTGF transitoria, y la línea celular con sobreexpresada CTGF tenía una menor capacidad adhesiva en comparación con el control.

El próximo paso en este proyecto, estudiaremos los roles de CTGF en biología celular y molecular in vitro e in vivo y la importancia clínica asociada con el potencial terapéutico de la metástasis peritoneal del cáncer gástrico. Generaremos clones estables de células MKN45 que albergan CTGF y su línea celular de control para dilucidar las funciones de CTGF en la adhesión, proliferación y angiogénesis de células cancerosas en el peritoneo.