Decitabine en talazoparib bij onbehandelde AML en R/R AML (1565GCC)

Inclusiecriteria:

1. Diagnose van AML op basis van WHO-criteria uit 2008. AML kan de novo zijn, volgend op een eerdere hematologische aandoening, waaronder MDS of Philadelphia-chromosoom-negatief myeloproliferatief neoplasma, en/of therapiegerelateerd.
2. FASE 1 EN 2: Patiënten met AML die zijn teruggevallen na, of refractair zijn voor, eerstelijnstherapie, met of zonder daaropvolgende aanvullende therapie, en die momenteel ongeschikt worden geacht voor, of waarschijnlijk niet zullen reageren op, cytotoxische chemotherapie.
3. ALLEEN FASE 2: Patiënten die niet eerder zijn behandeld voor AML en die ongeschikt worden geacht voor cytotoxische chemotherapie op grond van prestatiestatus, comorbiditeit, hoge leeftijd en/of lage waarschijnlijkheid van respons op basis van ziektekenmerken, of die cytotoxische inductiechemotherapie afwijzen.
4. Patiënten die een autologe stamceltransplantatie (autoSCT) hebben ondergaan, komen in aanmerking op voorwaarde dat het ≥ 4 weken geleden is dat de stamcelinfusie is verstreken.
5. Patiënten die allogene SCT (alloSCT) hebben ondergaan, komen in aanmerking als ze ≥ 60 dagen verwijderd zijn van stamcelinfusie, geen bewijs hebben van graft-versus-hostziekte (GVHD) > Graad 1 en ≥ 2 weken verwijderd zijn van alle immunosuppressieve therapie.
6. Eerdere cytotoxische chemotherapie moet ten minste 3 weken zijn voltooid en radiotherapie ten minste 2 weken voorafgaand aan dag 1 van de behandeling in het onderzoek, en alle bijwerkingen (exclusief alopecia) als gevolg van middelen die meer dan 4 weken eerder zijn toegediend, moeten zijn hersteld tot < Graad 1. Van patiënten met hematologische maligniteiten wordt verwacht dat ze hematologische afwijkingen hebben bij aanvang van het onderzoek. Hematologische afwijkingen waarvan wordt gedacht dat ze in de eerste plaats verband houden met leukemie, worden niet beschouwd als toxiciteiten (AE) en hoeven niet te worden opgelost tot <Graad 1.
7. Voorafgaande toediening van DNA-methyltransferaseremmers (azacitidine, decitabine of guadecitabine) voor AML of voor eerdere MDS is toegestaan ​​als deze klinische studie als de beste behandelingsoptie wordt beschouwd, maar azacitidine, decitabine of guadecitabine moet ten minste 3 weken voorafgaand aan de behandeling zijn gestopt. Dag 1 van de behandeling op de studie.
8. Alle biologische agentia, inclusief hematopoëtische groeifactoren, moeten ten minste 1 week voorafgaand aan dag 1 van de behandeling in het onderzoek zijn gestopt.
9. Leeftijd ≥18 jaar. Omdat er momenteel geen gegevens over dosering of bijwerkingen beschikbaar zijn over het gebruik van decitabine of talazoparib bij patiënten <18 jaar, zijn kinderen uitgesloten van deze studie, maar komen ze wel in aanmerking voor toekomstige pediatrische onderzoeken.
10. ECOG-prestatiestatus ≤2 (Karnofsky ≥60%).
11. Levensverwachting van meer dan 2 maanden.

12. Patiënten moeten een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

    • Totaal bilirubine binnen normale institutionele grenzen, tenzij gedacht vanwege hemolyse of het syndroom van Gilbert;
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institutionele bovengrens van normaal;
    • Creatinine binnen normale institutionele grenzen;

    OF

    • Creatinineklaring ≥60 ml/min/1,73 m2 voor patiënten met creatininewaarden boven de institutionele norm.

13. Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten een negatieve zwangerschapstest ondergaan, en vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en mannelijke patiënten moeten ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken.

    Decitabine is door de FDA ingedeeld in zwangerschapscategorie D. Zwangere vrouwen mogen geen decitabine gebruiken en vrouwelijke proefpersonen moeten onmiddellijk stoppen met het gebruik van decitabine en hun arts informeren als ze zwanger worden tijdens de behandeling. Decitabine zal naar verwachting resulteren in nadelige effecten op de voortplanting en kan schade toebrengen aan de foetus wanneer het wordt toegediend aan een zwangere vrouw. In preklinische onderzoeken bij muizen en ratten was decitabine teratogeen, foetotoxisch en embryotoxisch.

    Er zijn geen studies uitgevoerd bij drachtige dieren om het effect van talazoparib op de zwangerschap te evalueren.

    Omdat bekend is dat decitabine teratogeen is en de effecten van talazoparib op de zich ontwikkelende menselijke foetus onbekend zijn, moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voordat ze aan het onderzoek beginnen en voor de duur van de studiedeelname. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt zwanger te zijn terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij de behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen. Mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten ook instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie voorafgaand aan het onderzoek, voor de duur van hun deelname aan het onderzoek en 4 maanden na voltooiing van de toediening van decitabine en talazoparib.

    Het is niet bekend of decitabine wordt uitgescheiden in de moedermelk. Evenzo zijn er geen onderzoeken uitgevoerd bij zogende dieren om het effect van talazoparib te evalueren, en daarom is het niet bekend of talazoparib wordt uitgescheiden in de moedermelk. Daarom moet borstvoeding worden gestaakt tijdens de behandeling met decitabine en talazoparib.

14. Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënten met acute promyelocytische leukemie.
2. Patiënten met actieve leukemie van het centrale zenuwstelsel of die intrathecale onderhoudschemotherapie nodig hebben.
3. Patiënten die gelijktijdig chemotherapie, bestralingstherapie of immunotherapie krijgen voor AML.
4. Patiënten die andere onderzoeksagentia krijgen.
5. Hyperleukocytose met >50.000 blasten/μl. Hydroxyurea voor controle van het aantal blasten is toegestaan ​​voordat de behandeling wordt gestart, maar moet worden gestopt voordat de behandeling in het onderzoek wordt gestart. Patiënten zullen uit het onderzoek worden teruggetrokken als > 50.000 blasten/μl optreden of terugkeren > 14 dagen na het starten van de behandeling in het onderzoek.
6. Actieve, ongecontroleerde infectie. Patiënten bij wie de infectie onder controle is met antibiotica komen in aanmerking.
7. Ongecontroleerde bijkomende ziekte waaronder, maar niet beperkt tot, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die volgens het oordeel van de onderzoeker de naleving van de studievereisten zouden beperken.
8. Patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven.
9. Patiënten die chemotherapie hebben gehad binnen 3 weken (6 weken voor nitrosourea of ​​mitomycine C) of radiotherapie binnen 2 weken voor eerdere maligniteiten voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, of patiënten die niet zijn hersteld van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 4 weken eerder zijn toegediend.
10. Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als decitabine of talazoparib.

11. Bekende hiv-infectie.

    Hiv-positieve patiënten lopen een verhoogd risico op dodelijke infecties wanneer ze worden behandeld met beenmergonderdrukkende therapie. Indien geïndiceerd, zullen passende onderzoeken worden uitgevoerd bij patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen.

12. Eerdere behandeling met talazoparib.