Glioblastoom: validatie en vergelijking tussen primaire tumor en zijn muizenmodel (XENOGBM)

Het gepresenteerde project zal zich toespitsen op de evaluatie van een multimodale benadering waarbij menselijk GBM wordt vergeleken met gepaarde monsters van orthotope xenotransplantaten met behulp van hoge resolutie MRI en MRS en multidimensionale moleculaire profilering.

20 patiënten met een hoge kans op nieuw gediagnosticeerde GBM op basis van MRI-scan (3 Tesla (3T) MRI, T1, T2, T1 gadolinium, DWI & MRI Spectroscopie) zullen worden geïdentificeerd in de CHUV voorafgaand aan het ondergaan van neurochirurgische resectie. Patiënten zullen uitgebreid experimenteel radiologisch onderzoek ondergaan met behulp van specifieke MRI-sequenties op de 7 Tesla (7T) MRI om specifieke metabole routes te identificeren (zie hieronder, sectie over beeldvorming). Daarna ondergaan patiënten een maximaal veilige neurochirurgische resectie van hun tumoren. Het deel van de tumor dat niet voor diagnostische doeleinden wordt gebruikt, wordt onmiddellijk verzameld voor verder gebruik (zie hieronder, paragraaf over moleculaire evaluaties). Na resectie ondergaan patiënten de standaardbehandeling [meestal gecombineerde radiochemotherapie, of wordt deelname aan een klinische proef aangeboden. De klinische parameters zullen worden verzameld, inclusief histopathologische kenmerken en het evolutie- en groeipatroon van de resterende tumor (indien aanwezig), of de ontwikkeling van recidieven zal daarna worden vergeleken met de parameters en evolutie van de xenotransplantaatmodellen.

Bij een hoge magneetveldsterkte (7T), een hoge signaal-ruisverhouding en een grotere spectrale spreiding maken een betrouwbaardere meting mogelijk van een groot aantal metabolieten met behulp van magnetische resonantiespectroscopie in vergelijking met klinisch beschikbare veldsterktes (3T en lager). Bovendien hebben de auteurs een volledige gevoeligheid korte-echo-tijd single voxel spectroscopie (SVS) sequentie "semi-adiabatische SPECIAL"(2) ontwikkeld die werd geïmplementeerd, gevalideerd op 7T en de kwantificering van 15 metabolieten met hoge precisie mogelijk maakt, waaronder N -acetylaspartaat (NAA), glutamine (Gln), glutamaat (Glu), myo-inositol (Ins), fosforylethanolamine (PE), totale choline (tCho), creatine, fosfocreatine, N-acetylaspartylglutamaat (NAAG), lactaat (Lac), glutathion (GSH), aspartaat (Asp), taurine (Tau), scyllo-inositol en γ-aminoboterzuur (GABA). Deze lokalisatietechniek werd verder uitgebreid tot een MR Spectroscopic Imaging (MRSI)-techniek op 7T, waarmee de ruimtelijke verdelingen van cerebrale metabolieten in kaart kunnen worden gebracht. Bovendien is glycine een mogelijke marker voor tumormaligniteit en de detectie ervan in vivo is vastgesteld in onze vorige studie met behulp van TE = 30 ms met SPECIALE sequentie op 7T. Daarom zullen in deze studie de bovengenoemde technieken worden gebruikt om de neurochemische informatie en de ruimtelijke verdeling ervan in het glioblastoom van de patiënten te verkrijgen. Deze gegevens zullen verder worden vergeleken met de neurochemische informatie verkregen in de orthotope xenotransplantaten in de muizenhersenen afkomstig van de respectieve glioblastoompatiënt.

Alle MRS-metingen van glioblastoompatiënten zullen worden uitgevoerd op een 7T MR-scanner met een CP Transmit / 32-kanaals ontvangstarray-hoofdspoel. Op basis van de T1-gewogen beelden met hoge resolutie verkregen met behulp van de MP2RAGE-reeks, zal Volume of Interest (VOI) voor spectroscopie worden geplaatst volgens de locatie van het glioblastoom. De totale acquisitietijd van MRS zal binnen 30 minuten zijn. In vivo MRS-spectra zullen worden nabewerkt en metabolietconcentraties zullen worden gekwantificeerd om metabolietkaarten te creëren.

Moleculair en functioneel onderzoek van gepaarde monsters van primair glioblastoom en respectieve orthotope xenotransplantaten in de muis

Het doel van de huidige studie is om de moleculaire, histopathologische en functionele eigenschappen te bepalen, inclusief groeipatronen zoals invasiviteit, van de originele GBM en de respectieve afgeleide orthotopische xenotransplantaten in de muis, en deze te koppelen aan beeldvormings- / metabolismeparameters verkregen door hoge resolutie MRI.

GBM-monsters van patiënten die tijdens de operatie zijn verzameld, zullen in 2 delen worden verdeeld, (i) snel ingevroren voor moleculaire analyse, en (ii) gekweekt onder stamcelomstandigheden voor daaropvolgende stereotactische transplantatie in mannelijke immuungecompromitteerde muizen en het opzetten van bollijnen.