Ruimtelijke verwaarlozing en delirium na een beroerte

Beoordeling en preventie van delirium heeft een enorme impact op de resultaten van ziekenhuisopnames en de kosten van de gezondheidszorg. Delirium is een uit meerdere componenten bestaand syndroom dat wordt gekenmerkt door een acute vermindering van cognitief functioneren, waardoor bewustzijn, denken, aandacht en geheugen worden aangetast. Overlevenden van een beroerte, die 17% van de Amerikaanse bevolking van 65 jaar en ouder vertegenwoordigen (CDC, 2012), lopen een groot risico op het ontwikkelen van delirium (tot 50% incidentie bij beroerte in de rechterhersenhelft). Verder ervaart ongeveer 50% van de patiënten met een beroerte in de rechterhersenhelft ruimtelijke verwaarlozing, wat de veiligheid en het herstel in gevaar brengt. Deze studie onderzoekt een mogelijk neuraal mechanisme dat de hoge incidentie van zowel delier als ruimtelijke verwaarlozing verklaart na een beroerte van de rechterhersenhelft. De onderzoekshypothese is dat de hersennetwerken voor opwinding en aandacht, bestaande uit stijgende projecties van de mesencefale reticulaire formatie en integrerende rechts-dominante dorsale en ventrale corticale en limbische componenten, bij deze aandoeningen kunnen worden aangetast. De studie beoordeelt magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) en gedragsgegevens bij overlevenden van een beroerte in de rechterhersenhelft. Er wordt voorspeld dat verminderde activiteit en structurele integriteit van de hersennetwerken voor opwinding en aandacht zullen correleren met gedragskenmerken van delirium en ruimtelijke verwaarlozing. De studie zal worden uitgevoerd op twee locaties waarbij een acute (n=45) en een subacute (n=30) patiëntmonsters worden geworven. De bevindingen van deze studie hebben het potentieel om de zorg voor een beroerte te beïnvloeden door een kritische biomarker en gedragsprofiel van delirium na een beroerte te bieden. Dit kan clinici ertoe aanzetten om preventieve zorg en gerichte interventies te starten bij patiënten die een hoog risico lopen op ziekenhuismorbiditeit en verlies van onafhankelijkheid.

Onderzoekshypothesen Hypothese 1: Er wordt verondersteld dat een laesie-deficit-analyse zal onthullen dat bij patiënten met delirium en/of ruimtelijke verwaarlozing, gebieden van de rechterhersenhelft binnen de aandachts-, oriëntatie- en opwindingsnetwerken worden aangetast door beroerte-laesies.

Hypothese 2: Omdat de hypothese is dat beide stoornissen voortkomen uit een disfunctie van gemeenschappelijke hersennetwerken, wordt verwacht dat de ernst van ruimtelijke verwaarlozing een voorspeller zal zijn van de ernst van het delier, waarbij wordt gecorrigeerd voor de relatieve grootte van de laesie en de ernst van de beroerte. Hypothese 3: Zowel ruimtelijke verwaarlozing als delier de ernst zal worden gecorreleerd met functionele connectiviteit tussen de hersengebieden binnen de aandachts-, oriëntatie- en opwindingsnetwerken.

Hypothese 4: Gebaseerd op bewijs uit eerder werk bij postoperatieve deliriumpatiënten, verwaarlozing en comapatiënten, wordt verondersteld dat de integriteit van wittestofverbindingen tussen hersengebieden die de corticale en subcorticale netwerken voor aandacht, oriëntatie en opwinding vormen, omgekeerd gecorreleerd is met de ernst van delirium en ruimtelijke verwaarlozing.

Geplande analyses:

Hypothese 1:

Om de kritieke netwerkcomponenten te onderzoeken die worden beïnvloed door delirium na een beroerte, zal de studie de structurele scans van de deelnemers onderzoeken. De structurele scans die in het onderzoek zijn opgenomen, bevatten een T1-gewogen en een T2-gewogen FLAIR-afbeelding voor 30 deelnemers aan een subacute beroerte. Daarnaast zullen er klinische scans worden verkregen van de 45 acute beroerte-deelnemers, resulterend in 75 totale hersenscans. Structurele laesies zullen in kaart worden gebracht met behulp van een semi-automatische laesiemapping in het MRIcron-pakket, waarbij elke hersenvoxel binair zal worden gescoord als laesie of niet-laesie. Driedimensionale laesiemaskers zullen worden ingevoerd in VLSM 2-software die is geïmplementeerd in Matlab (Voxel Lesion Symptom Mapping). Voor de pseudo-continue uitkomsten, zoals de Behavioral Inattention Test (BIT) en Confusion Assessment Method-Severity (CAM-S) scores, wordt een t-score berekend om te testen of laesie in een bepaalde hersenvoxel een hogere of lagere ernstscore voorspelt . Voor de binaire uitkomsten, zoals deliriumdiagnose, zal voor elke voxel een Leibermeister-maat worden berekend om te testen of een gegeven voxel met laesie delirium versus geen delirium voorspelt bij alle deelnemers. De analyse gaat achtereenvolgens door de hersenvoxels en voert een test uit in elke voxel. De voxels zullen zodanig worden gedrempeld dat alleen de voxels die gelijktijdig voorkomen bij ten minste 5 patiënten in aanmerking worden genomen. In een typisch laesieonderzoek zal dit resulteren in honderden voxels die over de deelnemers worden beschouwd. De uiteindelijke resultaten worden gecorrigeerd voor meerdere vergelijkingen met behulp van False Discovery Rate van p<.05.

Hypothese 2:

Deze hypothese probeert vast te stellen of er een verband bestaat tussen de aanwezigheid en de ernst van delirium na een beroerte en ruimtelijke verwaarlozing. Om deze hypothese te testen zal een regressieanalyse worden uitgevoerd met de BIT-score als voorspeller en de CAM-score als uitkomst. De analyse zal controleren op NIH-slagschaalscore en laesiegrootte, evenals leeftijd. In beide analysesets worden ruwe beoordelingsscores omgezet in procenten voor schaaluniformiteit.

Hypothese 3:

Een op zaden gebaseerde functionele connectiviteitsanalyse zal worden uitgevoerd, waarbij wordt getest op een correlatie tussen tijdsverlopen van geselecteerde hersenregio's als functie van CAM-S- en BIT-scores. 16 interessegebieden (ROI) zullen worden gebruikt om deze analyse uit te voeren binnen de opwindings- en aandachtsnetwerken. Er zal ook een ROI-naar-voxel-analyse van het hele brein worden uitgevoerd om eventuele onverwachte associaties met delirium en ernst van verwaarlozing vast te leggen. Deze analyse en gegevensvoorverwerking zullen worden gedaan met behulp van CONN-toolbox, een op Matlab gebaseerde platformonafhankelijke software voor de berekening, weergave en analyse van functionele connectiviteit in fMRI. Eerst wordt een herschikking uitgevoerd tussen alle opeenvolgende hersenvolumes en het 1e deel van de serie. Slice-timing-correctie zal worden toegepast om rekening te houden met het tijdsverschil in de verweven verwerving van hersenplakken. Structurele segmentatie zal worden uitgevoerd om maskers van witte stof en cerebrospinale vloeistof (CSF) te creëren. Deze maskers zullen worden gebruikt bij het schatten van een hinderregressor die fysiologische ruis vertegenwoordigt. De functionele scans worden genormaliseerd (uitgelijnd) op de structurele scans en het atlassjabloon. Dit wordt gedaan voor groepsvergelijkingen en om ROI-definitie mogelijk te maken met behulp van een anatomische atlas. Functionele afbeeldingen worden gladgestreken met een kernel met een straal van 6 mm. Vervolgens wordt de bijdrage van bewegingsuitschieters (grote bewegingen), continue beweging (rollen, stampen en gieren) en fysiologische ruis uit de gegevens teruggenomen. Ten slotte zullen ROI-naar-ROI- en ROI-naar-voxel-connectiviteit worden uitgevoerd binnen elke hersenscan om 2e-orde vergelijkingen mogelijk te maken (d.w.z. bijdrage van delirium- en verwaarlozingsernstscores aan functionele connectiviteit, controle voor covariaten).

Hypothese 4:

Een probabilistische tractografie-analyse zal worden uitgevoerd met behulp van 16 ROI, a priori gedefinieerd uit de literatuur. De analyse zal worden uitgevoerd op DTI-gegevens met behulp van diffusie-tensor-tractografietools die beschikbaar zijn in de FSL-analysesuite (bijv. Probtrax, FDT Toolbox). De analyse zal naar verwachting traktaten identificeren die regio's binnen de aandachts- en opwindingsnetwerken met elkaar verbinden. Het zal voxelgewijze fractionele anisotropie (FA) schatten als een maat voor vezelintegriteit. FA is een scalaire waarde tussen 0 en 1, die de belangrijkste diffusierichting van watermoleculen meet. Een FA van 0 geeft een perfecte bol aan, d.w.z. uniforme diffusie. Plaatsen waar aangrenzende voxels dezelfde richtingscoherentie van diffusie hebben, worden probabilistisch toegewezen aan kanaallocaties. De waarden worden vervolgens gemiddeld om een ​​globale FA voor elk kanaal te verkrijgen. De ernstscores voor delirium en verwaarlozing worden verlaagd op FA-waarden in een ANCOVA (rekening houdend met klinische/demografische/fysiologische/patiëntkenmerken). Als de ROI-gebaseerde benadering niet succesvol is, zullen FA-kaarten van het hele brein worden overwogen, inclusief gebieden buiten de hersennetwerken van belang, voor een verband met delier en ernstscores voor verwaarlozing.

Bepaling van de steekproefomvang.

Er is een pilotonderzoek uitgevoerd om de effectgrootte in te schatten. 19 patiënten met een beroerte in de rechterhersenhelft (12 vrouwen, 8 blank, 8 Afro-Amerikaans, 3 Aziatisch), 60 jaar oud (SD=17 jaar), bestaande uit 1 chronisch (> 6 maanden na beroerte) en 18 subacute (< 1 maand post-beroerte) namen deel aan de pilootstudie. R-kwadraatwaarde van 0,26 werd verkregen voor de associatie tussen delirium en ernst van verwaarlozing. Dit geeft een effectgrootte (Cohen's f2) van .35. Met deze effectgrootte is er meer dan 99% power om het effect waar te nemen, uitgaande van een steekproefomvang van 75 patiënten en een alfa van 0,05 (hypothese 2)

Om de kracht van onze analyse van het laesietekort te schatten (Hypothese 1), werden gegevens gesimuleerd met behulp van 15%, 30% en 50% als percentage van het deelnemersmonster waarin dezelfde voxel zal worden aangetast. De Leibermeister-benadering werd toegepast om p-waarden te berekenen voor het testen van de nulhypothese van geen verband tussen de status van voxelaesie en delierstatus. Met 75 deelnemers (acuut+subacuut monster) is er meer dan 80% vermogen om een ​​effect te detecteren, ervan uitgaande dat ten minste 30 procent van het monster dezelfde laesie heeft en de laesie tussen de 40 en 100 voxels is, waardoor een hecht cluster wordt gevormd. Dit zijn redelijke aannames gezien eerdere studies.

In de pilotstudie werd voor elke deelnemer een algemeen lineair model toegepast dat als regressor delier of verwaarlozingsscore omvatte op de 16X16 ROI-connectiviteitsmatrix. De resulterende t-scores voor de between-subjects-effecten lagen tussen 4,61 en 7,88 voor de BIT-maat en tussen 7,07 en 9,31 voor de CAM-S. Deze t-scores komen overeen met een grote effectgrootte. Met behulp van een Cohen's f van .35 (groot effect) om het vermogen te schatten voor lineaire meervoudige regressie, met 4 voorspellers, een alfaniveau van .05, en een tweezijdige test, wordt geschat dat er 87% vermogen zal zijn om dit effect waar te nemen, gegeven een steekproef van 30 deelnemers (Acute steekproef) (Hypothese 3).

Een eerdere studie rapporteerde thalamus fractionele anisotropie (FA) van .315 (.026) in ijlen vergeleken met .333 (.023) bij patiënten zonder delirium. Deze waarden komen overeen met een grote Cohen's d-effectgrootte. Ervan uitgaande dat FA-waarden in een vergelijkbaar bereik worden waargenomen, is er een uitstekend vermogen om deze effecten te detecteren met een lineair meervoudig regressiemodel.

Op basis van de gemiddelde patiëntenstroom wordt geschat dat tot 20 patiënten maandelijks op elke locatie zullen worden gescreend op geschiktheid voor de studie. Op basis van de wervingspercentages van de proefsteekproef wordt geschat dat 10-20% van de screeningssteekproef zal worden goedgekeurd. Rekening houdend met een conservatieve schatting van 25-40% uitval, is het meer dan waarschijnlijk dat de voorgestelde onderzoekssteekproef zal worden gerekruteerd. Om rekening te houden met het verloop van de patiënt, zal de studie de doelsteekproef met 5 patiënten overbelasten.

Geschatte percentages van delirium en verwaarlozing na een beroerte van de rechterhersenhelft zijn ongeveer 50%. Daarom wordt verwacht dat ongeveer 50 van de studiemonsters verwaarlozing, delirium of beide hebben. Naast het gebruik van de delirium/verwaarlozingsstatus als een dichotome variabele, zullen quasi-continue ernstscores voor elke variabele worden gebruikt, waardoor het vermogen om associaties tussen deze twee stoornissen en hersenlaesielocaties te detecteren, zal toenemen.