Spatial försummelse och delirium efter stroke

Utvärdering och förebyggande av delirium har en enorm inverkan på sjukhusvistelse och kostnader för sjukvård. Delirium är ett multikomponentsyndrom som kännetecknas av en akut minskning av kognitiv funktion, vilket påverkar medvetenhet, tänkande, uppmärksamhet och minne. Strokeöverlevande, som representerar 17 % av den amerikanska befolkningen i åldern 65 år och äldre (CDC, 2012), löper stor risk att utveckla delirium (upp till 50 % incidens vid stroke på höger hjärnhalva). Vidare upplever cirka 50 % av patienter med stroke i höger hjärnhalva rumslig försummelse, vilket försämrar säkerhet och återhämtning. Denna studie undersöker en potentiell neural mekanism som förklarar den höga förekomsten av både delirium och spatial försummelse efter stroke i höger hjärnhalva. Studiens hypotes är att hjärnans nätverk för upphetsning och uppmärksamhet, bestående av stigande projektioner från den mesencefaliska retikulära formationen och integrerande högerdominanta dorsala och ventrala kortikala och limbiska komponenter, kan påverkas vid dessa störningar. Studien utvärderar magnetisk resonanstomografi (MRI) och beteendedata hos överlevande av stroke i höger hjärnhalva. Det förutspås att försämrad aktivitet och strukturell integritet hos hjärnnätverken för upphetsning och uppmärksamhet kommer att korrelera med beteendetecken på delirium och rumslig försummelse. Studien kommer att genomföras på två platser och rekryterar ett akut (n=45) och ett subakutt (n=30) patientprov. Resultaten av denna studie har potential att påverka strokevård genom att tillhandahålla en kritisk biomarkör och beteendeprofil för delirium efter stroke. Detta kan uppmärksamma läkare på att initiera förebyggande vård och riktade insatser hos patienter som löper hög risk för sjuklighet på sjukhus och förlust av självständighet.

Studiehypotes Hypotes 1: Det antas att en lesion-deficit-analys kommer att avslöja att hos patienter med delirium och/eller spatial försummelse, påverkas områden i högerhjärnan inom uppmärksamhets-, orienterings- och upphetsningsnätverket av strokeskador.

Hypotes 2: Eftersom det antas att båda störningarna härrör från en dysfunktion i vanliga hjärnnätverk, förväntas det att spatial neglekts svårighetsgrad kommer att vara en prediktor för deliriums svårighetsgrad, kontrollerande för relativ lesionsstorlek och strokeallvarlighet. Hypotes 3: Både spatial neglect och delirium svårighetsgrad kommer att korreleras med funktionell anslutning mellan hjärnområdena inom nätverken för uppmärksamhet, orientering och upphetsning.

Hypotes 4: Baserat på bevis från tidigare arbete med postoperativa deliriumpatienter, vanvårds- och komapatienter, antas det att integriteten hos vita substansförbindelser mellan hjärnregioner som omfattar de kortikala och subkortikala nätverken för uppmärksamhet, orientering och upphetsning är omvänt korrelerad med svårighetsgraden av delirium och rumslig försummelse.

Planerade analyser:

Hypotes 1:

För att undersöka de kritiska nätverkskomponenter som påverkas i post-stroke delirium, kommer studien att undersöka deltagarnas strukturella skanningar. De strukturella skanningar som registrerats i studien kommer att inkludera en T1-viktad och en T2-viktad FLAIR-bild för 30 subakuta strokedeltagare. Dessutom kommer kliniska skanningar att erhållas för de 45 akuta strokedeltagarna, vilket resulterar i totalt 75 hjärnskanningar. Strukturella lesioner kommer att kartläggas med hjälp av en halvautomatisk lesionskartläggning i MRIcron-paket, där varje hjärnvoxel kommer att bedömas på ett binärt sätt som skadad eller icke-skadad. Tredimensionella lesionsmasker kommer att matas in i VLSM 2-programvaran implementerad i Matlab (Voxel Lesion Symptom Mapping). För de pseudo-kontinuerliga resultaten, såsom Behavioral Inattention Test (BIT) och Confusion Assessment Method-Severity (CAM-S), kommer en t-poäng att beräknas för att testa om lesionen i en given hjärnvoxel förutsäger högre eller lägre svårighetsgrad. . För de binära resultaten, såsom deliriumdiagnos, kommer ett Leibermeister-mått för varje voxel att beräknas för att testa om en given skadad voxel förutsäger delirium kontra inget delirium för alla deltagare. Analysen kommer att färdas i serie genom hjärnvoxlarna och genomföra ett test i varje voxel. Voxlarna kommer att vara tröskelvärda så att endast de som förekommer samtidigt hos minst 5 patienter kommer att beaktas. I en typisk lesionsstudie kommer detta att resultera i hundratals voxlar övervägda bland deltagarna. De slutliga resultaten korrigeras för flera jämförelser med användning av False Discovery Rate på p<0,05.

Hypotes 2:

Denna hypotes försöker fastställa om det finns något samband mellan förekomsten och svårighetsgraden av delirium efter stroke och spatial försummelse. För att testa denna hypotes kommer en regressionsanalys att utföras med hjälp av BIT-poängen som prediktor och CAM-poängen som ett resultat. Analysen kommer att kontrollera för NIH-strokeskalapoäng och lesionsstorlek, såväl som ålder. I båda uppsättningarna av analyser kommer de råa bedömningspoängen att omvandlas till procent för enhetlighet i skalan.

Hypotes 3:

En utsädesbaserad funktionell anslutningsanalys kommer att utföras, som testar för en korrelation mellan tidsförlopp för utvalda hjärnregioner som en funktion av CAM-S och BIT-poäng. 16 regioner av intresse (ROI) kommer att användas för att genomföra denna analys inom nätverken för upphetsning och uppmärksamhet. En hel hjärna ROI-till-voxel-analys kommer också att utföras för att fånga eventuella oväntade samband med delirium och försummelsesgrad. Denna analys och dataförbearbetning kommer att göras med hjälp av CONN toolbox, en Matlab-baserad plattformsoberoende programvara för beräkning, visning och analys av funktionell anslutning i fMRI. Först kommer omjustering att utföras mellan alla på varandra följande hjärnvolymer och den första volymen i serien. Slice-timing-korrigering kommer att tillämpas för att ta hänsyn till tidsskillnaden i det interfolierade förvärvet av hjärnskivor. Strukturell segmentering kommer att utföras för att skapa masker av vit substans och cerebrospinalvätska (CSF). Dessa masker kommer att användas för att uppskatta en störande regressor som representerar fysiologiskt brus. De funktionella skanningarna kommer att normaliseras (justeras) till de strukturella skanningarna och atlasmallen. Detta görs för gruppjämförelser och för att möjliggöra ROI-definition med hjälp av en anatomisk atlas. Funktionella bilder jämnas ut med en kärna med 6 mm radie. Därefter kommer bidraget från rörelseavvikelser (stora rörelser), kontinuerlig rörelse (rullning, stigning och gir) och fysiologiskt brus att regresseras från data. Slutligen kommer ROI-till-ROI och ROI-till-voxel-anslutning att utföras inom varje hjärnskanning för att möjliggöra jämförelser av 2:a ordningen (dvs bidrag från delirium och försummelse av svårighetspoäng till funktionell anslutning, kontroll av kovariater).

Hypotes 4:

En probabilistisk traktografianalys kommer att utföras med användning av 16 ROI, definierade a priori från litteraturen. Analysen kommer att utföras på DTI-data med användning av diffusionstensortraktografiverktyg som finns tillgängliga i FSL-analyssviten (t.ex. Probtrax, FDT Toolbox). Analysen förväntas identifiera områden som förbinder regioner inom nätverken för uppmärksamhet och upphetsning. Den kommer att uppskatta voxelvis fraktionell anisotropi (FA) som ett mått på fiberintegritet. FA är ett skalärt värde mellan 0 och 1, som mäter den huvudsakliga diffusionsriktningen för vattenmolekyler. En FA på 0 indikerar en perfekt sfär, dvs enhetlig diffusion. Platser där intilliggande voxlar har samma riktningsmässiga koherens av diffusion är sannolikt tilldelade till traktorter. Värdena beräknas sedan medelvärde för att erhålla en global FA för varje område. Delirium och försummelsesgrad kommer att regresseras på FA-värden i en ANCOVA (med hänsyn till kliniska/demografiska/fysiologiska/patientegenskaper). Om det ROI-baserade tillvägagångssättet inte är framgångsrikt kommer FA-kartor över hela hjärnan att övervägas inklusive områden utanför hjärnnätverken av intresse, för ett samband med delirium och försummelsesgrad.

Provstorleksbestämning.

En pilotundersökning genomfördes för att uppskatta effektstorleken. 19 patienter med högerhjärna stroke (12 kvinnor, 8 kaukasiska, 8 afroamerikaner, 3 asiatiska), i åldern 60 år (SD=17 år), bestående av 1 kronisk (> 6 månader efter stroke) och 18 subakuta (< 1 månad post-stroke) deltog i pilotstudien. R-kvadratvärde på 0,26 erhölls för sambandet mellan delirium och försummelsesgrad. Detta ger en effektstorlek (Cohens f2) på 0,35. Med denna effektstorlek finns det över 99 % förmåga att observera effekten, förutsatt en provstorlek på 75 patienter och ett alfa på 0,05 (Hypotes 2)

För att uppskatta styrkan av vår analys av lesionsunderskott (hypotes 1) simulerades data med 15 %, 30 % och 50 % som andel av deltagarprovet där samma voxel kommer att skadas. Leibermeister-metoden användes för att beräkna p-värden för att testa nollhypotesen om inget samband mellan voxel lesionsstatus och deliriumstatus. Med 75 deltagare (akut+subakut prov) finns det över 80 % kraft att upptäcka en effekt, förutsatt att minst 30 procent av provet har samma lesion, och lesionen är mellan 40-100 voxlar, vilket bildar ett tätt kluster. Dessa är rimliga antaganden givet tidigare studier.

I pilotstudien applicerades en generell linjär modell som inkluderade som regressordelirium eller försummelsesgradpoäng på 16X16 ROI-anslutningsmåttmatrisen för varje deltagare. De resulterande t-poängen för effekterna mellan försökspersonerna låg i intervallet 4,61 till 7,88 för BIT-måttet och 7,07 till 9,31 för CAM-S. Dessa t-poäng motsvarar en stor effektstorlek. Använder ett Cohens f på 0,35 (stor effekt) för att uppskatta effekt för linjär multipel regression, med 4 prediktorer, en alfanivå på 0,05, och ett tvåsidigt test, uppskattas det att det kommer att finnas 87 % kraft för att observera denna effekt, givet ett urval av 30 deltagare (akut prov) (hypotes 3).

En tidigare studie rapporterade talamus fraktionerad anisotropi (FA) på 0,315 (.026) i delirious jämfört med .333 (0,023) hos icke-delirösa patienter. Dessa värden motsvarar en stor Cohens d-effektstorlek. Om man antar att FA-värden i ett liknande intervall kommer att observeras, finns det utmärkt förmåga att detektera dessa effekter med en linjär multipel regressionsmodell.

Baserat på genomsnittligt patientflöde, uppskattas att upp till 20 patienter kommer att screenas månadsvis för studieberättigande vid varje plats. Baserat på rekryteringsgraden för pilotprovet uppskattas det att 10-20 % av screeningprovet kommer att godkännas. Om man räknar med en konservativ uppskattning av bortfall på 25-40 %, är det mer än troligt att det föreslagna studieurvalet kommer att rekryteras. För att ta hänsyn till patientnötning kommer studien att överrekrytera målprovet med 5 patienter.

Uppskattade frekvenser av delirium och försummelse efter högra hjärnan är cirka 50 %. Därför förväntas cirka 50 av studieprovet ha försummelse, delirium eller båda. Förutom att använda delirium/försummelsestatus som en dikotom variabel, kommer kvasi-kontinuerliga svårighetspoäng för varje variabel att användas, vilket kommer att öka förmågan att upptäcka samband mellan dessa två störningar och platser i hjärnan.