Romlig omsorgssvikt og delirium etter hjerneslag

Deliriumvurdering og forebygging har en enorm innvirkning på sykehusinnleggelsesresultater og helsekostnader. Delirium er et multi-komponent syndrom karakterisert ved en akutt reduksjon i kognitiv funksjon, som påvirker bevissthet, tenkning, oppmerksomhet og hukommelse. Overlevende av hjerneslag, som representerer 17 % av den amerikanske befolkningen på 65 år og over (CDC, 2012), har stor risiko for å utvikle delirium (opptil 50 % forekomst ved hjerneslag på høyre hjernehalvdel). Videre opplever omtrent 50 % av hjerneslagpasienter i høyre hjernehalvdel romlig omsorgssvikt, noe som svekker sikkerhet og restitusjon. Denne studien undersøker en potensiell nevral mekanisme som forklarer den høye forekomsten av både delirium og romlig omsorgssvikt etter hjerneslag på høyre hjernehalvdel. Studiens hypotese er at hjernenettverkene for opphisselse og oppmerksomhet, som består av stigende projeksjoner fra den mesencefaliske retikulære formasjonen og integrering av høyredominante dorsale og ventrale kortikale og limbiske komponenter, kan påvirkes ved disse lidelsene. Studien vurderer magnetisk resonansavbildning (MRI) og atferdsdata hos overlevende av hjerneslag i høyre hjernehalvdel. Det er spådd at nedsatt aktivitet og strukturell integritet av hjernenettverkene for opphisselse og oppmerksomhet vil korrelere med atferdstegn på delirium og romlig omsorgssvikt. Studien vil bli utført på to steder som rekrutterer en akutt (n=45) og en subakutt (n=30) pasientprøve. Funnene i denne studien har potensial til å påvirke slagomsorgen ved å gi en kritisk biomarkør og atferdsprofil for delirium etter slag. Dette kan varsle klinikere om å sette i gang forebyggende behandling og målrettede intervensjoner hos pasienter som har høy risiko for sykehussykelighet og tap av uavhengighet.

Studiehypoteser Hypotese 1: Det er antatt at en lesjonsunderskuddsanalyse vil avsløre at hos pasienter med delirium og/eller romlig omsorgssvikt, er høyre-hjerne-områder innenfor oppmerksomhets-, orienterings- og opphisselsesnettverket påvirket av slaglesjoner.

Hypotese 2: Fordi det er antatt at begge lidelsene stammer fra en dysfunksjon av vanlige hjernenettverk, forventes det at alvorlighetsgraden av spatial neglekt vil være en prediktor for deliriums alvorlighetsgrad, kontrollerende for relativ lesjonsstørrelse og slagalvorlighet. Hypotese 3: Både spatial neglekt og delirium alvorlighetsgrad vil være korrelert med funksjonell tilkobling mellom hjerneområdene innenfor oppmerksomhets-, orienterings- og opphisselsesnettverk.

Hypotese 4: Basert på bevis fra tidligere arbeid hos post-kirurgiske deliriumpasienter, omsorgssvikt og komapasienter, antas det at integriteten til hvitstoffforbindelser mellom hjerneregioner som omfatter de kortikale og subkortikale nettverkene for oppmerksomhet, orientering og opphisselse er omvendt korrelert med alvorlighetsgraden av delirium og romlig omsorgssvikt.

Planlagte analyser:

Hypotese 1:

For å undersøke de kritiske nettverkskomponentene som påvirkes i post-slag delirium, vil studien undersøke deltakernes strukturelle skanninger. De strukturelle skanningene registrert i studien vil inkludere et T1-vektet og et T2-vektet FLAIR-bilde for 30 subakutt hjerneslagdeltakere. I tillegg vil det bli innhentet kliniske skanninger for de 45 akutte slagdeltakerne, noe som resulterer i totalt 75 hjerneskanninger. Strukturelle lesjoner vil bli kartlagt ved hjelp av en semi-automatisert lesjonskartlegging i MRIcron-pakken, hvor hver hjernevoxel vil bli skåret på en binær måte som skadet eller ikke-lesjon. Tredimensjonale lesjonsmasker vil bli matet inn i VLSM 2-programvare implementert i Matlab (Voxel Lesion Symptom Mapping). For pseudo-kontinuerlige utfall, slik som Behavioural Inattention Test (BIT) og Confusion Assessment Method-Severity (CAM-S)-score, vil en t-score bli beregnet som tester om lesjon i en gitt hjernevoxel forutsier høyere eller lavere alvorlighetsgrad. . For de binære resultatene, slik som deliriumdiagnose, vil et Leibermeister-mål for hver voxel bli beregnet som tester om en gitt lesjon voxel forutsier delirium vs. ingen delirium for alle deltakerne. Analysen vil serial reise gjennom hjernevokslene og gjennomføre en test i hver voxel. Voxlene vil være terskelverdi slik at bare de som forekommer samtidig hos minst 5 pasienter vil bli vurdert. I en typisk lesjonsstudie vil dette resultere i hundrevis av voksler vurdert på tvers av deltakerne. De endelige resultatene er korrigert for flere sammenligninger ved å bruke False Discovery Rate på p<0,05.

Hypotese 2:

Denne hypotesen søker å fastslå om det eksisterer en sammenheng mellom tilstedeværelsen og alvorlighetsgraden av delirium etter slag og romlig omsorgssvikt. For å teste denne hypotesen vil en regresjonsanalyse bli utført ved å bruke BIT-skåren som prediktor og CAM-skåren som et utfall. Analysen vil kontrollere for NIH-slagskala-score og lesjonsstørrelse, samt alder. I begge sett med analyser vil rå vurderingsscore bli konvertert til prosent for skalaensartethet.

Hypotese 3:

En frøbasert funksjonell tilkoblingsanalyse vil bli utført, som tester for en korrelasjon mellom tidsforløp for utvalgte hjerneregioner som en funksjon av CAM-S og BIT-skåre. 16 regioner av interesse (ROI) vil bli brukt til å gjennomføre denne analysen innenfor opphisselse og oppmerksomhetsnettverk. En helhjerne ROI-til-voxel-analyse vil også bli utført for å fange opp eventuelle uventede assosiasjoner med delirium og omsorgssvikt. Denne analysen og dataforbehandlingen vil bli gjort ved hjelp av CONN verktøykasse, en Matlab-basert programvare på tvers av plattformer for beregning, visning og analyse av funksjonell tilkobling i fMRI. Først vil omjustering utføres mellom alle påfølgende hjernevolumer og 1. bind i serien. Slice-timing-korreksjon vil bli brukt for å ta hensyn til tidsforskjellen i interleaved anskaffelse av hjerneskiver. Strukturell segmentering vil bli utført for å lage masker av hvit substans og cerebrospinalvæske (CSF). Disse maskene vil bli brukt til å estimere en generende regressor som representerer fysiologisk støy. De funksjonelle skanningene vil bli normalisert (justert) til de strukturelle skanningene og atlasmalen. Dette gjøres for gruppesammenligninger og for å tillate ROI-definisjon ved hjelp av et anatomisk atlas. Funksjonelle bilder vil jevnes ut med en kjerne med 6 mm radius. Deretter vil bidraget fra bevegelsesutliggere (store bevegelser), kontinuerlig bevegelse (rulling, pitch og yaw) og fysiologisk støy bli regressert fra dataene. Til slutt vil ROI-til-ROI og ROI-til-voxel-tilkobling utføres innenfor hver hjerneskanning for å tillate andre-ordens sammenligninger (dvs. bidrag fra delirium og neglisjering av alvorlighetsgrad til funksjonell tilkobling, kontroll for kovariater).

Hypotese 4:

En probabilistisk traktografianalyse vil bli utført ved å bruke 16 ROI, definert a priori fra litteraturen. Analysen vil bli utført på DTI-data ved bruk av diffusjonstensortraktografiverktøy tilgjengelig i FSL-analysepakken (f.eks. Probtrax, FDT Toolbox). Analysen forventes å identifisere områder som forbinder regioner innenfor oppmerksomhets- og opphisselsesnettverket. Den vil estimere voxel-vis fraksjonell anisotropi (FA) som et mål på fiberintegritet. FA er en skalarverdi mellom 0 og 1, som måler hoveddiffusjonsretningen til vannmolekyler. En FA på 0 indikerer en perfekt sfære, dvs. jevn diffusjon. Steder der tilstøtende voksler har samme retningsmessige koherens av diffusjon er sannsynlig tildelt til traktlokaliseringer. Verdiene blir deretter gjennomsnittliggjort for å oppnå en global FA for hvert område. Delirium og forsømmelsesgrad vil bli regressert på FA-verdier i en ANCOVA (som tar hensyn til kliniske/demografiske/fysiologiske/pasientkarakteristikker). Hvis den ROI-baserte tilnærmingen ikke er vellykket, vil FA-kart for hele hjernen bli vurdert inkludert områder utenfor hjernenettverkene av interesse, for en assosiasjon med delirium og forsømmelse av alvorlighetsgrad.

Prøvestørrelsesbestemmelse.

En pilotundersøkelse ble utført for å estimere effektstørrelsen. 19 pasienter med hjerneslag i høyre hjerne (12 kvinner, 8 kaukasiske, 8 afroamerikanere, 3 asiatiske), i alderen 60 år (SD=17 år), bestående av 1 kronisk (> 6 måneder etter hjerneslag) og 18 subakutt (< 1 måned post-slag) deltok i pilotstudien. R-kvadratverdi på 0,26 ble oppnådd for assosiasjonen mellom delirium og omsorgssvikt. Dette gir en effektstørrelse (Cohens f2) på 0,35. Med denne effektstørrelsen er det over 99 % makt til å observere effekten, forutsatt en prøvestørrelse på 75 pasienter og en alfa på 0,05 (Hypotese 2)

For å estimere kraften til vår lesjonsunderskuddsanalyse (hypotese 1), ble data simulert ved å bruke 15 %, 30 % og 50 % som andel av deltakerprøven der samme voxel vil bli skadet. Leibermeister-tilnærmingen ble brukt for å beregne p-verdier for å teste nullhypotesen om ingen sammenheng mellom voxel-lesjonsstatus og deliriumstatus. Med 75 deltakere (akutt+subakutt prøve) er det over 80 % kraft til å oppdage en effekt, forutsatt at minst 30 prosent av prøven har samme lesjon, og lesjonen er mellom 40-100 voksler, og danner en tett klynge. Dette er rimelige antakelser gitt tidligere studier.

I pilotstudien ble en generell lineær modell som inkluderte som regressordelirium eller forsømmelsesgrad, brukt på 16X16 ROI-tilkoblingsmålmatrisen for hver deltaker. De resulterende t-skårene for effektene mellom individene var i området 4,61 til 7,88 for BIT-målet og 7,07 til 9,31 for CAM-S. Disse t-skårene tilsvarer en stor effektstørrelse. Ved å bruke en Cohens f på 0,35 (stor effekt) for å estimere kraft for lineær multippel regresjon, med 4 prediktorer, et alfanivå på 0,05, og en tosidet test, er det anslått at det vil være 87 % kraft til å observere denne effekten, gitt et utvalg på 30 deltakere (akutt prøve) (hypotese 3).

En tidligere studie rapporterte thalamus fraksjonell anisotropi (FA) på 0,315 (.026) i delirious sammenlignet med .333 (.023) hos ikke-deliriøse pasienter. Disse verdiene tilsvarer en stor Cohens d-effektstørrelse. Forutsatt at FA-verdier i et lignende område vil bli observert, er det utmerket kraft til å oppdage disse effektene med en lineær multippel regresjonsmodell.

Basert på gjennomsnittlig pasientstrøm, er det anslått at opptil 20 pasienter vil bli screenet månedlig for studiekvalifisering på hvert sted. Basert på rekrutteringsraten til pilotutvalget, er det anslått at 10-20 % av screeningsutvalget vil bli samtykket. Tar man hensyn til et konservativt frafallsestimat på 25-40 %, er det mer enn sannsynlig at det foreslåtte studieutvalget vil bli rekruttert. For å ta høyde for pasientavgang vil studien overrekruttere målutvalget med 5 pasienter.

Estimert forekomst av delirium og omsorgssvikt etter hjerneslag i høyre hjerne er rundt 50 %. Derfor forventes rundt 50 av studieutvalget å ha omsorgssvikt, delirium eller begge deler. I tillegg til å bruke delirium/forsømmelsesstatus som en dikotom variabel, vil kvasi-kontinuerlige alvorlighetsskårer for hver variabel bli brukt, noe som vil øke muligheten til å oppdage assosiasjoner mellom disse to lidelsene og hjernelesjonsplasseringer.