Negligencia espacial y delirio después de un accidente cerebrovascular

La evaluación y prevención del delirio tiene un tremendo impacto en los resultados de la hospitalización y los costos de atención médica. El delirio es un síndrome de múltiples componentes caracterizado por una reducción aguda en el funcionamiento cognitivo, que afecta la conciencia, el pensamiento, la atención y la memoria. Los sobrevivientes de accidentes cerebrovasculares, que representan el 17 % de la población de EE. UU. de 65 años o más (CDC, 2012), tienen un riesgo importante de desarrollar delirio (hasta un 50 % de incidencia en accidentes cerebrovasculares del hemisferio derecho). Además, alrededor del 50% de los pacientes con accidente cerebrovascular del hemisferio derecho experimentan negligencia espacial, lo que afecta la seguridad y la recuperación. Este estudio investiga un mecanismo neuronal potencial que explica la alta incidencia tanto de delirio como de negligencia espacial después de un accidente cerebrovascular en el hemisferio derecho. La hipótesis del estudio es que las redes cerebrales para la excitación y la atención, compuestas por proyecciones ascendentes de la formación reticular mesencefálica e integrando componentes corticales y límbicos dorsales y ventrales dominantes a la derecha, pueden verse afectadas en estos trastornos. El estudio evalúa imágenes de resonancia magnética (IRM) y datos de comportamiento en sobrevivientes de accidentes cerebrovasculares del hemisferio derecho. Se predice que la actividad deteriorada y la integridad estructural de las redes cerebrales para la excitación y la atención se correlacionarán con signos conductuales de delirio y negligencia espacial. El estudio se llevará a cabo en dos sitios reclutando muestras de pacientes agudos (n=45) y subagudos (n=30). Los hallazgos de este estudio tienen el potencial de impactar en la atención del accidente cerebrovascular al proporcionar un biomarcador crítico y un perfil conductual del delirio posterior al accidente cerebrovascular. Esto puede alertar a los médicos para que inicien atención preventiva e intervenciones específicas en pacientes que tienen un alto riesgo de morbilidad hospitalaria y pérdida de independencia.

Hipótesis del estudio Hipótesis 1: Se plantea la hipótesis de que un análisis del déficit de lesiones revelará que en pacientes con delirio y/o negligencia espacial, las áreas del cerebro derecho dentro de las redes de atención, orientación y excitación se ven afectadas por las lesiones del accidente cerebrovascular.

Hipótesis 2: Debido a que se plantea la hipótesis de que ambos trastornos se derivan de una disfunción de las redes cerebrales comunes, se espera que la gravedad de la negligencia espacial sea un predictor de la gravedad del delirio, controlando el tamaño relativo de la lesión y la gravedad del accidente cerebrovascular Hipótesis 3: Tanto la negligencia espacial como el delirio la gravedad se correlacionará con la conectividad funcional entre las áreas del cerebro dentro de las redes de atención, orientación y excitación.

Hipótesis 4: Con base en la evidencia de trabajos previos en pacientes con delirio posquirúrgico, pacientes con negligencia y coma, se plantea la hipótesis de que la integridad de las conexiones de la materia blanca entre las regiones del cerebro que comprenden las redes corticales y subcorticales para la atención, la orientación y la excitación está inversamente correlacionada con la severidad del delirio y la negligencia espacial.

Análisis planificados:

Hipótesis 1:

Para examinar los componentes críticos de la red afectados en el delirio posterior al accidente cerebrovascular, el estudio examinará los escaneos estructurales de los participantes. Las exploraciones estructurales registradas en el estudio incluirán una imagen FLAIR ponderada en T1 y ponderada en T2 para 30 participantes con accidente cerebrovascular subagudo. Además, se obtendrán exploraciones clínicas de los 45 participantes con accidente cerebrovascular agudo, lo que dará como resultado un total de 75 exploraciones cerebrales. Las lesiones estructurales se mapearán utilizando un mapeo de lesiones semiautomático en el paquete MRIcron, donde cada vóxel cerebral se calificará de forma binaria como lesionado o no lesionado. Las máscaras de lesiones tridimensionales se introducirán en el software VLSM 2 implementado en Matlab (Voxel Lesion Symptom Mapping). Para los resultados pseudocontinuos, como las puntuaciones de la prueba de falta de atención conductual (BIT) y el método de evaluación de la confusión-gravedad (CAM-S), se calculará una puntuación t para comprobar si la lesión en un vóxel cerebral dado predice una puntuación de gravedad más alta o más baja. . Para los resultados binarios, como el diagnóstico de delirio, para cada vóxel se calculará una medida de Leibermeister que pruebe si un vóxel lesionado dado predice delirio frente a no delirio en todos los participantes. El análisis viajará en serie a través de los vóxeles cerebrales y realizará una prueba en cada vóxel. Los vóxeles se umbralizarán de tal manera que solo se considerarán aquellos que coexistan en al menos 5 pacientes. En un estudio de lesión típico, esto dará como resultado cientos de vóxeles considerados entre los participantes. Los resultados finales se corrigen para comparaciones múltiples utilizando una tasa de descubrimiento falso de p<0,05.

Hipótesis 2:

Esta hipótesis busca establecer si existe alguna asociación entre la presencia y severidad del delirio postictus y la negligencia espacial. Para probar esta hipótesis, se realizará un análisis de regresión utilizando la puntuación BIT como predictor y la puntuación CAM como resultado. El análisis controlará la puntuación de la escala de accidentes cerebrovasculares del NIH y el tamaño de la lesión, así como la edad. En ambos conjuntos de análisis, los puntajes de evaluación sin procesar se convertirán en porcentaje para lograr uniformidad en la escala.

Hipótesis 3:

Se llevará a cabo un análisis de conectividad funcional basado en semillas, probando una correlación entre los cursos de tiempo de regiones cerebrales seleccionadas en función de las puntuaciones CAM-S y BIT. Se utilizarán 16 regiones de interés (ROI) para realizar este análisis dentro de las redes de activación y atención. También se llevará a cabo un análisis de ROI a vóxel de todo el cerebro para capturar cualquier asociación inesperada con el delirio y la gravedad de la negligencia. Este análisis y preprocesamiento de datos se realizará utilizando CONN toolbox, un software multiplataforma basado en Matlab para el cálculo, visualización y análisis de conectividad funcional en fMRI. Primero, se realizará la realineación entre todos los volúmenes cerebrales sucesivos y el primer volumen de la serie. Se aplicará la corrección de tiempo de corte para tener en cuenta la diferencia de tiempo en la adquisición intercalada de cortes de cerebro. Se realizará una segmentación estructural para crear máscaras de sustancia blanca y líquido cefalorraquídeo (LCR). Estas máscaras se utilizarán para estimar un regresor molesto que representa el ruido fisiológico. Los escaneos funcionales se normalizarán (alinearán) con los escaneos estructurales y la plantilla del atlas. Esto se hace para comparaciones de grupos y para permitir la definición de ROI utilizando un atlas anatómico. Las imágenes funcionales se suavizarán con un núcleo de radio de 6 mm. A continuación, se hará una regresión a partir de los datos de la contribución de los valores atípicos de movimiento (movimientos grandes), el movimiento continuo (balanceo, cabeceo y guiñada) y el ruido fisiológico. Finalmente, la conectividad ROI-to-ROI y ROI-to-voxel se realizará dentro de cada escaneo cerebral para permitir comparaciones de segundo orden (es decir, contribución de las puntuaciones de gravedad de delirio y negligencia a la conectividad funcional, controlando las covariables).

Hipótesis 4:

Se realizará un análisis de tractografía probabilística utilizando 16 ROI, definidas a priori a partir de la literatura. El análisis se llevará a cabo en datos DTI utilizando herramientas de tractografía de tensor de difusión disponibles en el conjunto de análisis FSL (p. ej., Probtrax, FDT Toolbox). Se espera que el análisis identifique tractos que conectan regiones dentro de las redes de atención y excitación. Estimará la anisotropía fraccional (FA) de vóxel como medida de la integridad de la fibra. FA es un valor escalar entre 0 y 1, que mide la dirección principal de difusión de las moléculas de agua. Un FA de 0 indica una esfera perfecta, es decir, una difusión uniforme. Los lugares donde los vóxeles adyacentes tienen la misma coherencia direccional de difusión se asignan probabilísticamente a las ubicaciones de los tramos. Los valores luego se promedian para obtener un FA global para cada tramo. Las puntuaciones de gravedad del delirio y la negligencia se someterán a una regresión de los valores de FA en un ANCOVA (teniendo en cuenta las características clínicas/demográficas/fisiológicas/del paciente). Si el enfoque basado en el ROI no tiene éxito, se considerarán mapas de FA de todo el cerebro que incluyan áreas fuera de las redes cerebrales de interés, para una asociación con puntuaciones de gravedad de delirio y negligencia.

Determinación del tamaño de la muestra.

Se llevó a cabo una investigación piloto para estimar el tamaño del efecto. 19 pacientes con ictus del cerebro derecho (12 mujeres, 8 caucásicas, 8 afroamericanas, 3 asiáticas), de 60 años (SD = 17 años), compuesto por 1 crónico (> 6 meses después del ictus) y 18 subagudos (< 1 mes después del accidente cerebrovascular) participaron en el estudio piloto. Se obtuvo un valor de R-cuadrado de .26 para la asociación entre el delirio y la gravedad de la negligencia. Esto da un tamaño del efecto (f2 de Cohen) de .35. Con este tamaño del efecto, hay más del 99 % de poder para observar el efecto, suponiendo un tamaño de muestra de 75 pacientes y un alfa de 0,05 (Hipótesis 2)

Para estimar el poder de nuestro análisis de déficit de lesiones (hipótesis 1), los datos se simularon usando 15 %, 30 % y 50 % como proporción de la muestra de participantes en la que se lesionará el mismo vóxel. Se aplicó el enfoque de Leibermeister para calcular los valores de p para probar la hipótesis nula de que no hay asociación entre el estado de lesión de vóxel y el estado de delirio. Con 75 participantes (muestra aguda+subaguda) hay más del 80 % de potencia para detectar un efecto, suponiendo que al menos el 30 % de la muestra tenga la misma lesión, y que la lesión tenga entre 40 y 100 vóxeles, formando un grupo compacto. Estas son suposiciones razonables dados los estudios anteriores.

En el estudio piloto, se aplicó un modelo lineal general que incluía como regresor el delirio o la puntuación de gravedad de negligencia a la matriz de medida de conectividad de ROI 16X16 para cada participante. Las puntuaciones t resultantes para los efectos entre sujetos estuvieron en el rango de 4,61 a 7,88 para la medida BIT y de 7,07 a 9,31 para la CAM-S. Estas puntuaciones t corresponden a un tamaño de efecto grande. Usando una f de Cohen de .35 (efecto grande) para estimar la potencia de la regresión lineal múltiple, con 4 predictores, un nivel alfa de .05, y una prueba de dos colas, se estima que habrá un 87% de poder para observar este efecto, dada una muestra de 30 participantes (Muestra aguda) (Hipótesis 3).

Un estudio anterior informó anisotropía fraccional (FA) del tálamo de .315 (.026) en delirante frente a .333 (.023) en pacientes sin delirio. Estos valores corresponden a un tamaño del efecto d de Cohen grande. Suponiendo que se observarán valores de FA en un rango similar, existe una excelente potencia para detectar estos efectos con un modelo de regresión lineal múltiple.

Basado en el flujo promedio de pacientes, se estima que hasta 20 pacientes serán evaluados mensualmente para determinar la elegibilidad del estudio en cada sitio. Con base en las tasas de reclutamiento de la muestra piloto, se estima que entre el 10 y el 20 % de la muestra de selección recibirá su consentimiento. Teniendo en cuenta una estimación de abandono conservadora del 25-40%, es más que probable que se reclute la muestra de estudio propuesta. Para tener en cuenta la deserción de pacientes, el estudio reclutará en exceso la muestra objetivo en 5 pacientes.

Las tasas estimadas de delirio y negligencia después de un derrame cerebral derecho son de alrededor del 50 %. Por lo tanto, se espera que alrededor de 50 de la muestra del estudio tengan negligencia, delirio o ambos. Además de utilizar el estado de delirio/negligencia como variable dicotómica, se utilizarán puntuaciones de gravedad casi continuas para cada variable, lo que aumentará el poder para detectar asociaciones entre estos dos trastornos y las ubicaciones de las lesiones cerebrales.