Negligência Espacial e Delirium Após AVC

A avaliação e a prevenção do delirium têm um tremendo impacto nos resultados da hospitalização e nos custos dos cuidados de saúde. Delirium é uma síndrome multicomponente caracterizada por uma redução aguda no funcionamento cognitivo, afetando a consciência, o pensamento, a atenção e a memória. Os sobreviventes de AVC, representando 17% da população dos EUA com 65 anos ou mais (CDC, 2012), correm maior risco de desenvolver delirium (até 50% de incidência de AVC no hemisfério direito). Além disso, cerca de 50% dos pacientes com AVC do hemisfério direito apresentam negligência espacial, prejudicando a segurança e a recuperação. Este estudo investiga um mecanismo neural potencial que explica a alta incidência de delirium e negligência espacial após AVC do hemisfério direito. A hipótese do estudo é que as redes cerebrais de excitação e atenção, compostas por projeções ascendentes da formação reticular mesencefálica e integrando componentes corticais e límbicos dorsais e ventrais dominantes à direita, podem ser afetadas nesses distúrbios. O estudo avalia imagens de ressonância magnética (MRI) e dados comportamentais em sobreviventes de AVC do hemisfério direito. Prevê-se que a atividade prejudicada e a integridade estrutural das redes cerebrais para excitação e atenção se correlacionarão com sinais comportamentais de delírio e negligência espacial. O estudo será conduzido em dois locais, recrutando amostras de pacientes agudos (n=45) e subagudos (n=30). As descobertas deste estudo têm o potencial de impactar o tratamento do AVC, fornecendo um biomarcador crítico e um perfil comportamental do delirium pós-AVC. Isso pode alertar os médicos para iniciar cuidados preventivos e intervenções direcionadas em pacientes com alto risco de morbidade hospitalar e perda de independência.

Hipóteses do estudo Hipótese 1: Supõe-se que uma análise de déficit de lesão revelará que em pacientes com delirium e/ou negligência espacial, áreas do lado direito do cérebro dentro das redes de atenção, orientação e excitação são afetadas por lesões de acidente vascular cerebral.

Hipótese 2: Como existe a hipótese de que ambos os distúrbios decorrem de uma disfunção de redes cerebrais comuns, espera-se que a gravidade da negligência espacial seja um preditor da gravidade do delirium, controlando o tamanho relativo da lesão e a gravidade do AVC Hipótese 3: Negligência espacial e delirium a gravidade será correlacionada com a conectividade funcional entre as áreas do cérebro nas redes de atenção, orientação e excitação.

Hipótese 4: Com base em evidências de trabalhos anteriores em pacientes com delirium pós-cirúrgico, negligência e coma, a hipótese é que a integridade das conexões da substância branca entre as regiões do cérebro que compreendem as redes corticais e subcorticais para atenção, orientação e excitação está inversamente correlacionada com a gravidade do delírio e da negligência espacial.

Análises planejadas:

Hipótese 1:

Para examinar os componentes críticos da rede afetados no delírio pós-AVC, o estudo examinará as varreduras estruturais dos participantes. As varreduras estruturais registradas no estudo incluirão uma imagem FLAIR ponderada em T1 e uma ponderada em T2 para 30 participantes de AVC subagudo. Além disso, varreduras clínicas serão obtidas para os 45 participantes de AVC agudo, resultando em 75 varreduras cerebrais totais. As lesões estruturais serão mapeadas usando um mapeamento de lesão semiautomático no pacote MRIcron, onde cada voxel cerebral será classificado de forma binária como lesionado ou não lesionado. Máscaras de lesões tridimensionais serão inseridas no software VLSM 2 implementado em Matlab (Voxel Lesion Symptom Mapping). Para os resultados pseudocontínuos, como as pontuações do Teste de Desatenção Comportamental (BIT) e do Método de Avaliação de Confusão - Gravidade (CAM-S), um escore t será calculado para testar se a lesão em um determinado voxel cerebral prevê uma pontuação de gravidade mais alta ou mais baixa . Para os resultados binários, como diagnóstico de delirium, para cada voxel uma medida de Leibermeister será computada testando se um determinado voxel lesionado prevê delirium vs. nenhum delirium em todos os participantes. A análise viajará serialmente pelos voxels cerebrais e realizará um teste em cada voxel. Os voxels serão limitados de forma que apenas aqueles que co-ocorrem em pelo menos 5 pacientes serão considerados. Em um estudo de lesão típico, isso resultará em centenas de voxels considerados entre os participantes. Os resultados finais são corrigidos para comparações múltiplas usando Taxa de Descoberta Falsa de p<0,05.

Hipótese 2:

Esta hipótese busca estabelecer se existe alguma associação entre a presença e a gravidade do delírio pós-AVC e a negligência espacial. Para testar esta hipótese, será realizada uma análise de regressão usando o escore BIT como preditor e o escore CAM como resultado. A análise controlará a pontuação da escala de AVC do NIH e o tamanho da lesão, bem como a idade. Em ambos os conjuntos de análises, as pontuações brutas da avaliação serão convertidas em porcentagem para uniformidade da escala.

Hipótese 3:

Uma análise de conectividade funcional baseada em sementes será realizada, testando uma correlação entre os cursos de tempo de regiões cerebrais selecionadas em função dos escores CAM-S e BIT. 16 regiões de interesse (ROI) serão usadas para conduzir esta análise nas redes de excitação e atenção. Uma análise ROI-to-voxel de todo o cérebro também será realizada para capturar quaisquer associações inesperadas com delirium e gravidade da negligência. Essa análise e pré-processamento de dados serão feitos usando a caixa de ferramentas CONN, um software de plataforma cruzada baseado em Matlab para computação, exibição e análise de conectividade funcional em fMRI. Primeiramente, será realizado o realinhamento entre todos os volumes cerebrais sucessivos e o 1º volume da série. A correção de tempo de fatia será aplicada para contabilizar a diferença de tempo na aquisição intercalada de fatias cerebrais. A segmentação estrutural será realizada para criar máscaras de substância branca e líquido cefalorraquidiano (LCR). Essas máscaras serão usadas para estimar um regressor incômodo representando ruído fisiológico. As varreduras funcionais serão normalizadas (alinhadas) às varreduras estruturais e ao modelo do atlas. Isso é feito para comparações de grupos e para permitir a definição de ROI usando um atlas anatômico. As imagens funcionais serão suavizadas com um kernel de 6 mm de raio. Em seguida, a contribuição de outliers de movimento (grandes movimentos), movimento contínuo (roll, pitch e yaw) e ruído fisiológico serão regredidos dos dados. Finalmente, a conectividade ROI-para-ROI e ROI-para-voxel será realizada em cada varredura cerebral para permitir comparações de 2ª ordem (ou seja, contribuição de delirium e escores de gravidade de negligência para conectividade funcional, controlando para covariáveis).

Hipótese 4:

Uma análise de tractografia probabilística será realizada usando 16 ROI, definidos a priori na literatura. A análise será realizada em dados DTI usando ferramentas de tratografia de tensor de difusão disponíveis no conjunto de análise FSL (por exemplo, Probtrax, FDT Toolbox). Espera-se que a análise identifique tratos que conectam regiões dentro das redes de atenção e excitação. Ele estimará a anisotropia fracionária (FA) por voxel como uma medida da integridade da fibra. FA é um valor escalar entre 0 e 1, medindo a direção de difusão principal das moléculas de água. Um FA de 0 indica uma esfera perfeita, ou seja, difusão uniforme. Locais onde voxels adjacentes têm a mesma coerência direcional de difusão são atribuídos probabilisticamente a locais de trato. Os valores são então calculados para obter um FA global para cada área. Os escores de gravidade de delirium e negligência serão regredidos em valores de FA em um ANCOVA (considerando características clínicas/demográficas/fisiológicas/do paciente). Se a abordagem baseada em ROI não for bem-sucedida, os mapas de FA do cérebro inteiro serão considerados, incluindo áreas fora das redes cerebrais de interesse, para uma associação com delirium e escores de gravidade de negligência.

Determinação do Tamanho da Amostra.

Uma investigação piloto foi realizada para estimar o tamanho do efeito. 19 pacientes com AVC do lado direito do cérebro (12 mulheres, 8 caucasianas, 8 afro-americanas, 3 asiáticas), com idade de 60 anos (DP=17 anos), composto por 1 crônico (> 6 meses pós-AVC) e 18 subagudo (< 1 mês pós-AVC) participaram do estudo piloto. O valor de R-quadrado de 0,26 foi obtido para a associação entre delirium e gravidade da negligência. Isso dá um tamanho de efeito (f2 de Cohen) de 0,35. Com esse tamanho de efeito, há mais de 99% de poder para observar o efeito, assumindo um tamanho de amostra de 75 pacientes e um alfa de 0,05 (Hipótese 2)

Para estimar o poder de nossa análise de déficit de lesão (Hipótese 1), os dados foram simulados usando 15%, 30% e 50% como proporção da amostra de participantes em que o mesmo voxel será lesionado. A abordagem de Leibermeister foi aplicada para calcular os valores de p para testar a hipótese nula de nenhuma associação entre o estado de lesão de voxel e o estado de delirium. Com 75 participantes (Amostra Aguda+Subaguda), há mais de 80% de poder para detectar um efeito, assumindo que pelo menos 30% da amostra tem a mesma lesão, e a lesão está entre 40-100 voxels, formando um agrupamento compacto. Essas são suposições razoáveis, dados estudos anteriores.

No estudo piloto, um modelo linear geral que incluía como regressor delírio ou pontuação de gravidade de negligência foi aplicado à matriz de medida de conectividade ROI 16X16 para cada participante. Os escores t resultantes para os efeitos entre sujeitos estavam na faixa de 4,61 a 7,88 para a medida BIT e 7,07 a 9,31 para o CAM-S. Esses escores t correspondem a um grande tamanho de efeito. Usando um f de Cohen de 0,35 (grande efeito) para estimar o poder da regressão linear múltipla, com 4 preditores, um nível alfa de 0,05, e um teste bicaudal, estima-se que haverá 87% de poder para observar esse efeito, dada uma amostra de 30 participantes (Amostra aguda) (Hipótese 3).

Um estudo anterior relatou anisotropia fracionada do tálamo (AF) de 0,315 (0,026) em delírio em comparação com 0,333 (0,023) em pacientes não delirantes. Esses valores correspondem a um grande tamanho de efeito d de Cohen. Assumindo que serão observados valores de FA em uma faixa semelhante, há excelente poder para detectar esses efeitos com um modelo de regressão linear múltipla.

Com base no fluxo médio de pacientes, estima-se que até 20 pacientes serão avaliados mensalmente para elegibilidade do estudo em cada local. Com base nas taxas de recrutamento da amostra piloto, estima-se que 10-20% da amostra de triagem será consentida. Considerando uma estimativa conservadora de abandono de 25-40%, é mais do que provável que a amostra do estudo proposto seja recrutada. Para contabilizar o desgaste do paciente, o estudo irá recrutar em excesso a amostra-alvo em 5 pacientes.

As taxas estimadas de delirium e negligência após um acidente vascular cerebral direito são de cerca de 50%. Portanto, espera-se que cerca de 50 pessoas da amostra do estudo tenham negligência, delirium ou ambos. Além de usar o estado de delírio/negligência como uma variável dicotômica, serão usados ​​escores de gravidade quase contínuos para cada variável, o que aumentará o poder de detectar associações entre esses dois distúrbios e a localização das lesões cerebrais.