Räumliche Vernachlässigung und Delirium nach Schlaganfall

Delir-Beurteilung und -Prävention haben einen enormen Einfluss auf Krankenhausaufenthalte und Gesundheitskosten. Delirium ist ein Mehrkomponentensyndrom, das durch eine akute Verringerung der kognitiven Funktion gekennzeichnet ist und Bewusstsein, Denken, Aufmerksamkeit und Gedächtnis beeinträchtigt. Schlaganfall-Überlebende, die 17 % der US-Bevölkerung ab 65 Jahren ausmachen (CDC, 2012), haben ein hohes Delirrisiko (bis zu 50 % Inzidenz bei rechtshemisphärischem Schlaganfall). Darüber hinaus leiden etwa 50 % der Schlaganfallpatienten der rechten Hemisphäre unter räumlicher Vernachlässigung, was die Sicherheit und Genesung beeinträchtigt. Diese Studie untersucht einen potenziellen neuronalen Mechanismus, der die hohe Inzidenz sowohl von Delirium als auch von räumlichem Neglect nach rechtshemisphärischem Schlaganfall erklärt. Die Studienhypothese ist, dass die Gehirnnetzwerke für Erregung und Aufmerksamkeit, bestehend aus aufsteigenden Projektionen von der mesenzephalen Formatio reticularis und der Integration rechtsdominanter dorsaler und ventraler kortikaler und limbischer Komponenten, bei diesen Störungen betroffen sein können. Die Studie bewertet Magnetresonanztomographie (MRT) und Verhaltensdaten von Überlebenden eines Schlaganfalls in der rechten Hemisphäre. Es wird vorhergesagt, dass eine beeinträchtigte Aktivität und strukturelle Integrität der Gehirnnetzwerke für Erregung und Aufmerksamkeit mit Verhaltenszeichen von Delirium und räumlicher Vernachlässigung korrelieren werden. Die Studie wird an zwei Standorten durchgeführt, wobei eine akute (n=45) und eine subakute (n=30) Patientenprobe rekrutiert wird. Die Ergebnisse dieser Studie haben das Potenzial, die Schlaganfallversorgung zu beeinflussen, indem sie einen kritischen Biomarker und ein Verhaltensprofil des Delirs nach einem Schlaganfall liefern. Dies kann Ärzte darauf aufmerksam machen, präventive Maßnahmen und gezielte Interventionen bei Patienten einzuleiten, bei denen ein hohes Risiko für Krankenhausmorbidität und Verlust der Unabhängigkeit besteht.

Studienhypothesen Hypothese 1: Es wird die Hypothese aufgestellt, dass eine Läsions-Defizit-Analyse zeigen wird, dass bei Patienten mit Delirium und/oder Spatial Neglect Bereiche der rechten Gehirnhälfte innerhalb der Aufmerksamkeits-, Orientierungs- und Erregungsnetzwerke von Schlaganfallläsionen betroffen sind.

Hypothese 2: Da angenommen wird, dass beide Erkrankungen auf eine Dysfunktion gemeinsamer Gehirnnetzwerke zurückzuführen sind, wird erwartet, dass der Schweregrad der räumlichen Vernachlässigung ein Prädiktor für die Schwere des Delirs ist, wobei die relative Läsionsgröße und die Schwere des Schlaganfalls kontrolliert werden. Hypothese 3: Sowohl die räumliche Vernachlässigung als auch das Delir Der Schweregrad wird mit der funktionellen Konnektivität zwischen den Gehirnbereichen innerhalb der Aufmerksamkeits-, Orientierungs- und Erregungsnetzwerke korreliert.

Hypothese 4: Basierend auf Beweisen aus früheren Arbeiten bei Patienten mit postoperativem Delir, Vernachlässigung und Koma wird die Hypothese aufgestellt, dass die Integrität der Verbindungen der weißen Substanz zwischen den Gehirnregionen, die die kortikalen und subkortikalen Netzwerke für Aufmerksamkeit, Orientierung und Erregung umfassen, umgekehrt korreliert ist mit der Schwere des Delirs und der räumlichen Vernachlässigung.

Geplante Analysen:

Hypothese 1:

Um die kritischen Netzwerkkomponenten zu untersuchen, die vom Delirium nach einem Schlaganfall betroffen sind, wird die Studie die strukturellen Scans der Teilnehmer untersuchen. Die in der Studie aufgezeichneten Strukturscans umfassen ein T1-gewichtetes und ein T2-gewichtetes FLAIR-Bild für 30 Teilnehmer mit subakutem Schlaganfall. Darüber hinaus werden klinische Scans für die 45 Teilnehmer mit akutem Schlaganfall durchgeführt, was zu insgesamt 75 Gehirnscans führt. Strukturelle Läsionen werden mithilfe einer halbautomatischen Läsionskartierung im MRIcron-Paket kartiert, wobei jedes Gehirnvoxel binär als läsiert oder nicht läsiert bewertet wird. Dreidimensionale Läsionsmasken werden in die in Matlab implementierte VLSM 2-Software (Voxel Lesion Symptom Mapping) eingespeist. Für pseudokontinuierliche Ergebnisse, wie z. B. die Scores des Behavioral Inattention Test (BIT) und des Confusion Assessment Method-Severity (CAM-S), wird ein t-Score berechnet, um zu testen, ob eine Läsion in einem bestimmten Gehirnvoxel einen höheren oder niedrigeren Schweregrad vorhersagt . Für die binären Ergebnisse, wie z. B. die Delirdiagnose, wird für jedes Voxel ein Leibermeister-Maß berechnet, um zu testen, ob ein bestimmtes geschädigtes Voxel ein Delir oder kein Delir für alle Teilnehmer vorhersagt. Die Analyse wandert seriell durch die Gehirnvoxel und führt einen Test in jedem Voxel durch. Die Voxel werden so mit Schwellenwerten bewertet, dass nur diejenigen berücksichtigt werden, die bei mindestens 5 Patienten gleichzeitig auftreten. In einer typischen Läsionsstudie führt dies zu Hunderten von Voxeln, die von allen Teilnehmern betrachtet werden. Die endgültigen Ergebnisse werden für Mehrfachvergleiche unter Verwendung einer Falschentdeckungsrate von p < 0,05 korrigiert.

Hypothese 2:

Diese Hypothese versucht festzustellen, ob ein Zusammenhang zwischen dem Vorhandensein und der Schwere des Delirs nach einem Schlaganfall und räumlicher Verwahrlosung besteht. Um diese Hypothese zu testen, wird eine Regressionsanalyse mit dem BIT-Score als Prädiktor und dem CAM-Score als Ergebnis durchgeführt. Die Analyse kontrolliert den NIH-Score der Schlaganfall-Skala und die Läsionsgröße sowie das Alter. In beiden Analysesätzen werden die Rohbewertungsergebnisse zur Skaleneinheitlichkeit in Prozent umgewandelt.

Hypothese 3:

Es wird eine Seed-basierte funktionelle Konnektivitätsanalyse durchgeführt, die eine Korrelation zwischen Zeitverläufen ausgewählter Hirnregionen als Funktion von CAM-S- und BIT-Scores testet. 16 Regions of Interest (ROI) werden verwendet, um diese Analyse innerhalb der Erregungs- und Aufmerksamkeitsnetzwerke durchzuführen. Es wird auch eine Gesamthirn-ROI-to-Voxel-Analyse durchgeführt, um unerwartete Assoziationen mit Delirium und Schweregrad von Neglect zu erfassen. Diese Analyse und Datenvorverarbeitung erfolgt mit der CONN-Toolbox, einer auf Matlab basierenden plattformübergreifenden Software zur Berechnung, Anzeige und Analyse der funktionellen Konnektivität in der fMRT. Zunächst wird eine Neuausrichtung zwischen allen aufeinanderfolgenden Gehirnbänden und dem 1. Band der Reihe durchgeführt. Eine Schnittzeitkorrektur wird angewendet, um die Zeitdifferenz bei der verschachtelten Erfassung von Gehirnschnitten zu berücksichtigen. Es wird eine strukturelle Segmentierung durchgeführt, um Masken aus weißer Substanz und Cerebrospinalflüssigkeit (CSF) zu erstellen. Diese Masken werden beim Schätzen eines störenden Regressors verwendet, der physiologisches Rauschen darstellt. Die funktionellen Scans werden auf die strukturellen Scans und die Atlasvorlage normalisiert (ausgerichtet). Dies geschieht für Gruppenvergleiche und um eine ROI-Definition anhand eines anatomischen Atlasses zu ermöglichen. Funktionale Bilder werden mit einem Kernel mit 6 mm Radius geglättet. Als nächstes wird der Beitrag von Bewegungsausreißern (große Bewegungen), kontinuierlicher Bewegung (Rollen, Neigen und Gieren) und physiologischem Rauschen aus den Daten regressiert. Schließlich wird die ROI-zu-ROI- und ROI-zu-Voxel-Konnektivität innerhalb jedes Gehirnscans durchgeführt, um Vergleiche zweiter Ordnung zu ermöglichen (d. h. Beitrag von Delirium- und Neglect-Schweregradwerten zur funktionellen Konnektivität, Kontrolle für Kovariaten).

Hypothese 4:

Eine probabilistische Traktographieanalyse wird unter Verwendung von 16 ROI durchgeführt, die a priori aus der Literatur definiert wurden. Die Analyse wird an DTI-Daten unter Verwendung von Diffusions-Tensor-Traktographie-Tools durchgeführt, die in der FSL-Analysesuite verfügbar sind (z. B. Probtrax, FDT Toolbox). Die Analyse soll Bahnen identifizieren, die Regionen innerhalb der Aufmerksamkeits- und Erregungsnetzwerke verbinden. Es wird die voxelweise fraktionierte Anisotropie (FA) als Maß für die Faserintegrität schätzen. FA ist ein Skalarwert zwischen 0 und 1, der die Hauptdiffusionsrichtung von Wassermolekülen misst. Ein FA von 0 zeigt eine perfekte Sphäre an, d. h. gleichmäßige Diffusion. Orte, an denen benachbarte Voxel die gleiche Richtungskohärenz der Diffusion aufweisen, werden probabilistisch Bahnorten zugeordnet. Die Werte werden dann gemittelt, um einen globalen FA für jeden Trakt zu erhalten. Delirium- und Neglect-Schweregrad-Scores werden auf FA-Werte in einer ANCOVA (unter Berücksichtigung klinischer/demografischer/physiologischer/Patientenmerkmale) regressiert. Wenn der ROI-basierte Ansatz nicht erfolgreich ist, werden FA-Karten des gesamten Gehirns in Betracht gezogen, einschließlich Bereichen außerhalb der interessierenden Gehirnnetzwerke, um eine Assoziation mit Delirium- und Neglect-Schweregradwerten zu erzielen.

Bestimmung der Stichprobengröße.

Eine Pilotuntersuchung wurde durchgeführt, um die Effektgröße abzuschätzen. 19 Schlaganfallpatienten der rechten Gehirnhälfte (12 Frauen, 8 Kaukasier, 8 Afroamerikaner, 3 Asiaten) im Alter von 60 Jahren (SD = 17 Jahre), bestehend aus 1 chronischen (> 6 Monate nach dem Schlaganfall) und 18 subakuten (< 1 Monat nach einem Schlaganfall) nahmen an der Pilotstudie teil. Für den Zusammenhang zwischen Delirium und Schweregrad der Vernachlässigung wurde ein R-Quadrat-Wert von 0,26 erhalten. Dies ergibt eine Effektgröße (Cohens f2) von 0,35. Bei dieser Effektgröße besteht eine Aussagekraft von über 99 %, um den Effekt zu beobachten, wenn man von einer Stichprobengröße von 75 Patienten und einem Alpha von 0,05 ausgeht (Hypothese 2)

Um die Leistung unserer Läsionsdefizitanalyse (Hypothese 1) abzuschätzen, wurden Daten mit 15 %, 30 % und 50 % als Anteil der Teilnehmerstichprobe simuliert, in der dasselbe Voxel Läsionen aufweist. Der Leibermeister-Ansatz wurde angewendet, um p-Werte zum Testen der Nullhypothese zu berechnen, dass kein Zusammenhang zwischen dem Voxelläsionsstatus und dem Delirstatus besteht. Bei 75 Teilnehmern (akute + subakute Probe) gibt es über 80 % Power, um einen Effekt zu erkennen, vorausgesetzt, dass mindestens 30 Prozent der Probe die gleiche Läsion aufweisen und die Läsion zwischen 40 und 100 Voxel groß ist und einen engen Cluster bildet. Angesichts früherer Studien sind dies vernünftige Annahmen.

In der Pilotstudie wurde ein allgemeines lineares Modell, das als Regressor Delirium oder Neglect Severity Score enthielt, auf die 16x16-ROI-Konnektivitätsmessmatrix für jeden Teilnehmer angewendet. Die resultierenden t-Werte für die Zwischensubjekteffekte lagen im Bereich von 4,61 bis 7,88 für das BIT-Maß und 7,07 bis 9,31 für das CAM-S. Diese t-Scores entsprechen einer großen Effektstärke. Unter Verwendung eines Cohens f von 0,35 (großer Effekt) zum Schätzen der Trennschärfe für die lineare multiple Regression mit 4 Prädiktoren, einem Alpha-Niveau von 0,05, und einem zweiseitigen Test wird geschätzt, dass bei einer Stichprobe von 30 Teilnehmern (akute Stichprobe) eine Aussagekraft von 87 % besteht, um diesen Effekt zu beobachten (Hypothese 3).

Eine frühere Studie berichtete über eine fraktionierte Thalamus-Anisotropie (FA) von 0,315 (.026) im Delirium im Vergleich zu .333 (0,023) bei Patienten ohne Delirium. Diese Werte entsprechen einer großen d-Effektgröße von Cohen. Unter der Annahme, dass FA-Werte in einem ähnlichen Bereich beobachtet werden, gibt es eine hervorragende Leistung, um diese Effekte mit einem linearen multiplen Regressionsmodell zu erkennen.

Basierend auf dem durchschnittlichen Patientenfluss wird geschätzt, dass monatlich bis zu 20 Patienten an jedem Standort auf Studieneignung untersucht werden. Basierend auf den Rekrutierungsraten der Pilotstichprobe wird geschätzt, dass 10-20 % der Screeningstichprobe zugestimmt werden. Unter Berücksichtigung einer konservativen Dropout-Schätzung von 25-40 % ist es mehr als wahrscheinlich, dass die vorgeschlagene Studienstichprobe rekrutiert wird. Um die Patientenabwanderung zu berücksichtigen, wird die Studie die Zielstichprobe um 5 Patienten überrekrutieren.

Die geschätzten Raten von Delirium und Vernachlässigung nach einem Schlaganfall der rechten Gehirnhälfte liegen bei etwa 50 %. Daher wird erwartet, dass etwa 50 der Studienstichprobe Vernachlässigung, Delirium oder beides haben. Zusätzlich zur Verwendung des Delir-/Vernachlässigungsstatus als dichotome Variable werden quasi-kontinuierliche Schweregrade für jede Variable verwendet, was die Aussagekraft erhöht, Assoziationen zwischen diesen beiden Störungen und den Orten von Hirnläsionen zu erkennen.