Zaniedbanie przestrzenne i delirium po udarze

Ocena i profilaktyka delirium ma ogromny wpływ na wyniki hospitalizacji i koszty opieki zdrowotnej. Delirium to wieloskładnikowy zespół charakteryzujący się ostrym ograniczeniem funkcji poznawczych, wpływającym na świadomość, myślenie, uwagę i pamięć. Osoby, które przeżyły udar mózgu, stanowiące 17% populacji USA w wieku 65 lat i starsze (CDC, 2012), są najbardziej narażone na rozwój majaczenia (do 50% przypadków udaru prawej półkuli). Ponadto około 50% pacjentów z udarem prawej półkuli doświadcza zaniedbania przestrzennego, co pogarsza bezpieczeństwo i powrót do zdrowia. Niniejsze badanie bada potencjalny mechanizm neuronalny wyjaśniający wysoką częstość zarówno delirium, jak i zaniedbania przestrzennego po udarze prawej półkuli. Hipoteza badawcza jest taka, że ​​​​mózgowe sieci pobudzenia i uwagi, składające się ze wstępujących projekcji z formacji siatkowatej śródmózgowia i integrujące dominujące w prawo grzbietowe i brzuszne komponenty korowe i limbiczne, mogą być zaburzone w tych zaburzeniach. Badanie ocenia obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego (MRI) i dane behawioralne u osób, które przeżyły udar prawej półkuli. Przewiduje się, że upośledzona aktywność i strukturalna integralność sieci mózgowych odpowiedzialnych za pobudzenie i uwagę będzie korelować z behawioralnymi objawami delirium i zaniedbania przestrzennego. Badanie zostanie przeprowadzone w dwóch ośrodkach z udziałem pacjentów z ostrym (n=45) i podostrym (n=30) pacjentami. Wyniki tego badania mogą potencjalnie wpłynąć na opiekę nad chorymi na udar mózgu, dostarczając krytycznego biomarkera i profilu behawioralnego delirium poudarowego. Może to ostrzegać klinicystów przed podjęciem działań zapobiegawczych i ukierunkowanych interwencji u pacjentów, u których występuje duże ryzyko zachorowalności szpitalnej i utraty samodzielności.

Hipotezy badawcze Hipoteza 1: Postawiono hipotezę, że analiza deficytu uszkodzeń ujawni, że u pacjentów z majaczeniem i/lub zaniedbaniem przestrzennym obszary prawej półkuli mózgowej w obrębie sieci uwagi, orientacji i pobudzenia są dotknięte zmianami udarowymi.

Hipoteza 2: Ponieważ zakłada się, że oba zaburzenia wynikają z dysfunkcji wspólnych sieci mózgowych, oczekuje się, że nasilenie zaniedbania przestrzennego będzie predyktorem nasilenia majaczenia, kontrolując względną wielkość zmiany chorobowej i ciężkość udaru. Hipoteza 3: Zarówno zaniedbanie przestrzenne, jak i majaczenie nasilenie będzie skorelowane z funkcjonalną łącznością między obszarami mózgu w obrębie sieci uwagi, orientacji i pobudzenia.

Hipoteza 4: Opierając się na dowodach z wcześniejszej pracy nad pacjentami z majaczeniem pooperacyjnym, zaniedbaniami i pacjentami w śpiączce, postawiono hipotezę, że integralność połączeń istoty białej między obszarami mózgu obejmującymi korowe i podkorowe sieci uwagi, orientacji i pobudzenia jest odwrotnie skorelowana z nasileniem delirium i zaniedbania przestrzennego.

Planowane analizy:

Hipoteza 1:

Aby zbadać krytyczne elementy sieci, na które ma wpływ delirium poudarowe, badanie obejmie skany strukturalne uczestników. Skany strukturalne zarejestrowane w badaniu będą obejmowały obrazy FLAIR zależne od T1 i T2 zależne od 30 uczestników podostrego udaru mózgu. Ponadto uzyskane zostaną skany kliniczne 45 uczestników ostrego udaru mózgu, co daje w sumie 75 skanów mózgu. Zmiany strukturalne zostaną zmapowane przy użyciu półautomatycznego mapowania uszkodzeń w pakiecie MRIcron, gdzie każdy woksel mózgu zostanie oceniony w sposób binarny jako uszkodzony lub nieuszkodzony. Trójwymiarowe maski zmian zostaną wprowadzone do oprogramowania VLSM 2 zaimplementowanego w Matlabie (Voxel Lesion Symptom Mapping). W przypadku pseudociągłych wyników, takich jak wyniki testu nieuwagi behawioralnej (BIT) i oceny stopnia nasilenia metody oceny splątania (CAM-S), zostanie obliczony wynik t, sprawdzający, czy zmiana w danym wokselu mózgu przewiduje wyższy lub niższy wynik ciężkości . W przypadku wyników binarnych, takich jak diagnoza majaczenia, dla każdego woksela zostanie obliczona miara Leibermeistera, sprawdzająca, czy dany uszkodzony woksel przewiduje majaczenie, czy brak majaczenia u wszystkich uczestników. Analiza będzie seryjnie przechodzić przez woksele mózgu i przeprowadzać testy w każdym wokselu. Woksele będą progowane w taki sposób, że będą brane pod uwagę tylko te, które współwystępują u co najmniej 5 pacjentów. W typowym badaniu zmian chorobowych spowoduje to uwzględnienie setek wokseli wśród uczestników. Ostateczne wyniki są korygowane dla wielokrotnych porównań przy użyciu wskaźnika fałszywych odkryć p<0,05.

Hipoteza 2:

Hipoteza ta ma na celu ustalenie, czy istnieje jakikolwiek związek między obecnością i nasileniem delirium poudarowego a zaniedbaniem przestrzennym. Aby przetestować tę hipotezę, zostanie przeprowadzona analiza regresji z wykorzystaniem wyniku BIT jako predyktora i wyniku CAM jako wyniku. Analiza będzie kontrolować wynik w skali udaru NIH i wielkość zmiany, a także wiek. W obu zestawach analiz surowe wyniki oceny zostaną przeliczone na procenty w celu uzyskania jednolitości skali.

Hipoteza 3:

Przeprowadzona zostanie analiza łączności funkcjonalnej oparta na nasionach, testująca korelację między przebiegami czasowymi wybranych regionów mózgu w funkcji wyników CAM-S i BIT. Do przeprowadzenia tej analizy zostanie wykorzystanych 16 obszarów zainteresowania (ROI) w sieciach pobudzenia i uwagi. Przeprowadzona zostanie również analiza ROI całego mózgu na woksel, aby uchwycić wszelkie nieoczekiwane powiązania z nasileniem delirium i zaniedbania. Ta analiza i wstępne przetwarzanie danych zostaną przeprowadzone przy użyciu zestawu narzędzi CONN, wieloplatformowego oprogramowania opartego na Matlabie do obliczeń, wyświetlania i analizy połączeń funkcjonalnych w fMRI. Najpierw zostanie przeprowadzone wyrównanie między wszystkimi kolejnymi tomami mózgu a pierwszym tomem serii. Korekta czasowa wycinka zostanie zastosowana w celu uwzględnienia różnicy czasu w akwizycji wycinków mózgu z przeplotem. Segmentacja strukturalna zostanie przeprowadzona w celu stworzenia masek istoty białej i płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF). Maski te zostaną użyte do oszacowania regresora uciążliwości reprezentującego hałas fizjologiczny. Skany funkcjonalne zostaną znormalizowane (dopasowane) do skanów strukturalnych i szablonu atlasu. Odbywa się to w celu porównania grup i umożliwienia określenia ROI za pomocą atlasu anatomicznego. Funkcjonalne obrazy zostaną wygładzone za pomocą jądra o promieniu 6 mm. Następnie udział wartości odstających ruchu (duże ruchy), ruchu ciągłego (przechylenie, pochylenie i odchylenie) oraz hałasu fizjologicznego zostanie poddany regresji z danych. Wreszcie, w ramach każdego skanu mózgu zostanie przeprowadzona łączność ROI-to-ROI i ROI-to-voxel, aby umożliwić porównania drugiego rzędu (tj. udział ocen nasilenia delirium i zaniedbania w łączności funkcjonalnej, kontrolowanie współzmiennych).

Hipoteza 4:

Probabilistyczna analiza traktograficzna zostanie przeprowadzona przy użyciu 16 ROI, zdefiniowanych a priori na podstawie literatury. Analiza zostanie przeprowadzona na danych DTI przy użyciu narzędzi traktograficznych tensora dyfuzji dostępnych w pakiecie analitycznym FSL (np. Probtrax, FDT Toolbox). Oczekuje się, że analiza pozwoli zidentyfikować szlaki łączące regiony w ramach sieci uwagi i pobudzenia. Oszacuje wokselową anizotropię frakcyjną (FA) jako miarę integralności włókna. FA jest wartością skalarną z przedziału od 0 do 1, mierzącą główny kierunek dyfuzji cząsteczek wody. FA równa 0 wskazuje idealną kulę, tj. Jednolitą dyfuzję. Miejsca, w których sąsiednie woksele mają taką samą spójność kierunkową dyfuzji, są probabilistycznie przypisywane do lokalizacji traktów. Wartości są następnie uśredniane w celu uzyskania globalnego FA dla każdego odcinka. Oceny nasilenia delirium i zaniedbania zostaną poddane regresji na podstawie wartości FA w ANCOVA (z uwzględnieniem cech klinicznych/demograficznych/fizjologicznych/pacjenta). Jeśli podejście oparte na ROI nie powiedzie się, rozważone zostaną mapy FA całego mózgu, w tym obszary poza interesującymi sieciami mózgowymi, pod kątem związku z ocenami nasilenia delirium i zaniedbania.

Określenie wielkości próbki.

Przeprowadzono badanie pilotażowe w celu oszacowania wielkości efektu. 19 pacjentów z udarem prawej części mózgu (12 kobiet, 8 rasy białej, 8 Afroamerykanów, 3 Azjatów), w wieku 60 lat (SD=17 lat), w tym 1 przewlekły (> 6 miesięcy po udarze) i 18 podostrych (< 1 miesiąca) po udarze mózgu) wzięli udział w badaniu pilotażowym. Wartość R-kwadrat 0,26 uzyskano dla związku między delirium a nasileniem zaniedbania. Daje to wielkość efektu (f2 Cohena) 0,35. Przy takiej wielkości efektu moc obserwowania efektu wynosi ponad 99%, przy założeniu wielkości próby 75 pacjentów i współczynnika alfa równym 0,05 (Hipoteza 2)

Aby oszacować moc naszej analizy deficytu uszkodzeń (hipoteza 1), symulowano dane przy użyciu 15%, 30% i 50% jako proporcji próbki uczestnika, w której ten sam woksel zostanie uszkodzony. Podejście Leibermeistera zastosowano do obliczenia wartości p w celu przetestowania hipotezy zerowej o braku związku między stanem uszkodzenia woksela a stanem delirium. Przy 75 uczestnikach (próbka ostra + podostra) jest ponad 80% mocy do wykrycia efektu, zakładając, że co najmniej 30 procent próbki ma tę samą zmianę chorobową, a zmiana chorobowa obejmuje 40-100 wokseli, tworząc zwartą grupę. Są to rozsądne założenia, biorąc pod uwagę wcześniejsze badania.

W badaniu pilotażowym do macierzy miar łączności 16X16 ROI dla każdego uczestnika zastosowano ogólny model liniowy, który obejmował jako regresor ocenę nasilenia delirium lub zaniedbania. Otrzymane wyniki t dla efektów międzyosobniczych mieściły się w zakresie od 4,61 do 7,88 dla pomiaru BIT i od 7,07 do 9,31 dla CAM-S. Te wyniki t odpowiadają dużemu rozmiarowi efektu. Używając f Cohena o wartości 0,35 (duży efekt) do oszacowania mocy liniowej regresji wielokrotnej, z 4 predyktorami, poziom alfa 0,05, i test dwustronny, szacuje się, że będzie 87% mocy zaobserwowania tego efektu, biorąc pod uwagę próbę 30 uczestników (próba ostra) (Hipoteza 3).

Poprzednie badanie wykazało ułamkową anizotropię wzgórza (FA) wynoszącą 0,315 (0,026) w majaczeniu w porównaniu do 0,333 (0,023) u pacjentów bez majaczenia. Wartości te odpowiadają dużemu rozmiarowi efektu d Cohena. Zakładając, że zostaną zaobserwowane wartości FA w podobnym zakresie, istnieje doskonała moc wykrywania tych efektów za pomocą liniowego modelu regresji wielokrotnej.

Na podstawie średniego przepływu pacjentów szacuje się, że co miesiąc do 20 pacjentów będzie poddawanych badaniom przesiewowym pod kątem zakwalifikowania do badania w każdym ośrodku. Na podstawie wskaźników rekrutacji próby pilotażowej szacuje się, że 10-20% próby przesiewowej uzyska zgodę. Biorąc pod uwagę ostrożne szacunki dotyczące rezygnacji z nauki na poziomie 25-40%, jest więcej niż prawdopodobne, że proponowana próba badawcza zostanie zrekrutowana. Aby uwzględnić utratę pacjentów, w badaniu zostanie przeszkolona próba docelowa o 5 pacjentów.

Szacunkowe wskaźniki delirium i zaniedbywania po udarze prawego mózgu wynoszą około 50%. Dlatego oczekuje się, że około 50 osób z badanej próby będzie miało zaniedbanie, delirium lub jedno i drugie. Oprócz wykorzystania statusu delirium/zaniedbania jako zmiennej dychotomicznej, zastosowane zostaną quasi-ciągłe oceny nasilenia dla każdej zmiennej, co zwiększy moc wykrywania powiązań między tymi dwoma zaburzeniami i lokalizacjami uszkodzeń mózgu.