Prostorové zanedbávání a delirium po mrtvici

Hodnocení a prevence deliria má obrovský dopad na výsledky hospitalizace a náklady na zdravotní péči. Delirium je vícesložkový syndrom charakterizovaný akutním snížením kognitivních funkcí, které ovlivňuje uvědomění, myšlení, pozornost a paměť. Osoby, které přežily mrtvici, představující 17 % populace USA ve věku 65 a více let (CDC, 2012), jsou vystaveny velkému riziku rozvoje deliria (až 50% incidence u mrtvice pravé hemisféry). Dále asi 50 % pacientů s mozkovou mrtvicí pravou hemisférou zažívá prostorové zanedbávání, což zhoršuje bezpečnost a zotavení. Tato studie zkoumá potenciální nervový mechanismus vysvětlující vysoký výskyt deliria i prostorového zanedbávání po mozkové mrtvici pravé hemisféry. Studovaná hypotéza je, že mozkové sítě pro vzrušení a pozornost, složené ze vzestupných projekcí z mezencefalické retikulární formace a integrující pravostranně dominantní dorzální a ventrální kortikální a limbické komponenty, mohou být u těchto poruch ovlivněny. Studie hodnotí zobrazení magnetickou rezonancí (MRI) a údaje o chování u pacientů, kteří přežili mrtvici pravé hemisféry. Předpokládá se, že narušená aktivita a strukturální integrita mozkových sítí pro vzrušení a pozornost bude korelovat s behaviorálními příznaky deliria a prostorového zanedbávání. Studie bude provedena na dvou místech s odběrem vzorků akutního (n=45) a subakutního (n=30) pacientů. Zjištění této studie mají potenciál ovlivnit péči o cévní mozkovou příhodu tím, že poskytují kritický biomarker a behaviorální profil deliria po cévní mozkové příhodě. To může upozornit lékaře na zahájení preventivní péče a cílených intervencí u pacientů, u kterých je vysoké riziko nemocniční morbidity a ztráty nezávislosti.

Hypotézy studie Hypotéza 1: Předpokládá se, že analýza deficitu lézí odhalí, že u pacientů s deliriem a/nebo prostorovým zanedbáním jsou oblasti pravého mozku v rámci sítě pozornosti, orientace a vzrušení postiženy lézemi po mrtvici.

Hypotéza 2: Protože se předpokládá, že obě poruchy pocházejí z dysfunkce společných mozkových sítí, očekává se, že závažnost prostorového zanedbávání bude prediktorem závažnosti deliria, kontrolující relativní velikost léze a závažnost mrtvice Hypotéza 3: Prostorové zanedbávání i delirium závažnost bude korelovat s funkční konektivitou mezi oblastmi mozku v rámci sítí pozornosti, orientace a vzrušení.

Hypotéza 4: Na základě důkazů z předchozí práce u pacientů po chirurgickém deliriu, pacientů se zanedbáváním a pacientů v kómatu se předpokládá, že integrita spojení bílé hmoty mezi oblastmi mozku zahrnujícími kortikální a subkortikální sítě pro pozornost, orientaci a vzrušení nepřímo koreluje se závažností deliria a prostorového zanedbávání.

Plánované analýzy:

Hypotéza 1:

Studie prozkoumá strukturální skeny účastníků, aby prozkoumala kritické síťové komponenty postižené v deliriu po mrtvici. Strukturální skeny zaznamenané ve studii budou zahrnovat T1-vážený a T2-vážený snímek FLAIR pro 30 pacientů se subakutní mrtvicí. Kromě toho budou u 45 účastníků akutní mrtvice získána klinická vyšetření, což povede k 75 celkovým skenům mozku. Strukturální léze budou mapovány pomocí poloautomatického mapování lézí v balíčku MRIcron, kde bude každý mozkový voxel binárně hodnocen jako poškozen nebo nepoškozen. Trojrozměrné masky lézí budou vloženy do softwaru VLSM 2 implementovaného v Matlabu (Voxel Lesion Symptom Mapping). Pro pseudokontinuální výsledky, jako je Behavioral Inattention Test (BIT) a Confusion Assessment Method-Severity (CAM-S), bude vypočítáno t-skóre testující, zda léze v daném mozkovém voxelu předpovídá vyšší nebo nižší skóre závažnosti. . Pro binární výsledky, jako je diagnóza deliria, se pro každý voxel vypočítá Leibermeisterova míra, která testuje, zda daný voxel s lézí předpovídá delirium vs. žádné delirium u všech účastníků. Analýza bude sériově procházet mozkovými voxely a provádět test v každém voxelu. Voxely budou omezeny tak, že budou brány v úvahu pouze ty, které se vyskytují současně u alespoň 5 pacientů. V typické studii lézí to povede ke stovkám voxelů zvažovaných napříč účastníky. Konečné výsledky jsou korigovány pro vícenásobná srovnání pomocí falešné míry zjišťování p < 0,05.

Hypotéza 2:

Tato hypotéza se snaží zjistit, zda existuje nějaká souvislost mezi přítomností a závažností deliria po mozkové příhodě a prostorovým zanedbáváním. Pro testování této hypotézy bude provedena regresní analýza s použitím skóre BIT jako prediktoru a skóre CAM jako výsledku. Analýza bude kontrolovat skóre NIH mrtvice a velikost lézí, stejně jako věk. V obou souborech analýz budou hrubé výsledky hodnocení převedeny na procenta pro jednotnost stupnice.

Hypotéza 3:

Bude provedena analýza funkční konektivity na základě semene, testování korelace mezi časovými průběhy vybraných oblastí mozku jako funkce skóre CAM-S a BIT. K provedení této analýzy v rámci sítí vzrušení a pozornosti bude použito 16 oblastí zájmu (ROI). Bude také provedena analýza ROI-to-voxel celého mozku, aby se zachytily jakékoli neočekávané souvislosti se závažností deliria a zanedbávání. Tato analýza a předzpracování dat bude provedeno pomocí CONN toolboxu, multiplatformního softwaru založeného na Matlabu pro výpočet, zobrazení a analýzu funkční konektivity ve fMRI. Nejprve se provede přerovnání mezi všemi po sobě jdoucími objemy mozku a 1. svazkem série. Bude použita korekce časování řezů, aby se zohlednil časový rozdíl v prokládaném získávání řezů mozku. Bude provedena strukturální segmentace za účelem vytvoření masek bílé hmoty a mozkomíšního moku (CSF). Tyto masky budou použity při odhadu obtěžujícího regresoru představujícího fyziologický šum. Funkční skeny budou normalizovány (zarovnány) se strukturálními skeny a šablonou atlasu. To se provádí pro skupinové srovnání a pro umožnění definice ROI pomocí anatomického atlasu. Funkční obrázky budou vyhlazeny jádrem o poloměru 6 mm. Dále bude z dat regresován příspěvek pohybových odlehlých hodnot (velké pohyby), nepřetržitého pohybu (náklon, sklon a zatáčení) a fyziologického šumu. Nakonec bude v rámci každého skenování mozku provedena konektivita ROI-to-ROI a ROI-voxel, aby se umožnilo srovnání 2. řádu (tj. příspěvek skóre deliria a zanedbání závažnosti k funkční konektivitě, kontrola kovariát).

Hypotéza 4:

Pravděpodobnostní traktografická analýza bude provedena pomocí 16 ROI, definovaných a priori z literatury. Analýza bude provedena na datech DTI pomocí nástrojů difúzní tenzorové traktografie dostupných v sadě analýzy FSL (např. Probtrax, FDT Toolbox). Očekává se, že analýza odhalí trakty, které spojují regiony v rámci sítí pozornosti a vzrušení. Odhadne voxelovou frakční anizotropii (FA) jako míru integrity vlákna. FA je skalární hodnota mezi 0 a 1, která měří hlavní směr difúze molekul vody. FA 0 označuje dokonalou kouli, tj. rovnoměrnou difúzi. Místa, kde sousední voxely mají stejnou směrovou koherenci difúze, jsou pravděpodobnostně přiřazena k umístěním traktu. Hodnoty se pak zprůměrují, aby se získala celková FA pro každý trakt. Skóre závažnosti deliria a zanedbání bude regresováno na hodnoty FA v ANCOVA (při zohlednění klinických/demografických/fyziologických/pacientských charakteristik). Pokud není přístup založený na ROI úspěšný, budou zváženy mapy FA celého mozku včetně oblastí mimo mozkové sítě, které jsou předmětem zájmu, pro spojení s deliriem a skóre závažnosti zanedbání.

Stanovení velikosti vzorku.

Pro odhad velikosti účinku bylo provedeno pilotní šetření. 19 pacientů s pravostrannou mozkovou příhodou (12 žen, 8 bělochů, 8 Afroameričanů, 3 Asiaté), ve věku 60 let (SD=17 let), zahrnujících 1 chronickou (> 6 měsíců po mrtvici) a 18 subakutní (< 1 měsíc po mozkové příhodě) se pilotní studie účastnila. R-kvadrát hodnota 0,26 byla získána pro souvislost mezi deliriem a závažností zanedbávání. To dává efekt velikosti (Cohenova f2) 0,35. S touto velikostí účinku existuje více než 99% schopnost pozorovat účinek, za předpokladu velikosti vzorku 75 pacientů a alfa 0,05 (Hypotéza 2)

K odhadu síly naší analýzy deficitu lézí (Hypotéza 1) byla data simulována s použitím 15 %, 30 % a 50 % jako podílu zúčastněného vzorku, ve kterém bude poškozen stejný voxel. Leibermeisterův přístup byl použit k výpočtu p-hodnot pro testování nulové hypotézy o žádné souvislosti mezi stavem voxelových lézí a stavem deliria. Se 75 účastníky (akutní + subakutní vzorek) je více než 80% schopnost detekovat účinek, za předpokladu, že alespoň 30 procent vzorku má stejnou lézi a léze je mezi 40-100 voxely a tvoří těsný shluk. To jsou rozumné předpoklady vzhledem k minulým studiím.

V pilotní studii byl na matici měření konektivity 16X16 ROI pro každého účastníka aplikován obecný lineární model, který zahrnoval jako regresorové delirium nebo skóre závažnosti zanedbání. Výsledné t-skóre pro účinky mezi subjekty byly v rozmezí 4,61 až 7,88 pro měření BIT a 7,07 až 9,31 pro CAM-S. Tato t-skóre odpovídají velké velikosti účinku. Použití Cohenova f 0,35 (velký účinek) k odhadu síly pro lineární vícenásobnou regresi, se 4 prediktory, hladina alfa 0,05, a dvoustranném testu se odhaduje, že na vzorku 30 účastníků (Akutní vzorek) (Hypotéza 3) bude mít 87% schopnost pozorovat tento efekt.

Předchozí studie uváděla frakční anizotropii thalamu (FA) 0,315 (.026) v deliriu ve srovnání s .333 (0,023) u nedeliriózních pacientů. Tyto hodnoty odpovídají velké velikosti Cohenova d efektu. Za předpokladu, že budou pozorovány hodnoty FA v podobném rozsahu, existuje vynikající schopnost detekovat tyto účinky pomocí lineárního vícenásobného regresního modelu.

Na základě průměrného toku pacientů se odhaduje, že až 20 pacientů bude měsíčně vyšetřováno na způsobilost ke studii na každém místě. Na základě míry náboru pilotního vzorku se odhaduje, že bude souhlasit 10–20 % screeningového vzorku. Pokud vezmeme v úvahu konzervativní odhad předčasného ukončení ve výši 25–40 %, je více než pravděpodobné, že navrhovaný studijní vzorek bude přijat. Aby se zohlednilo opotřebení pacientů, studie nadměrně získá cílový vzorek o 5 pacientů.

Odhadovaná míra deliria a zanedbávání po mozkové mrtvici pravého mozku je kolem 50 %. Proto se očekává, že přibližně 50 ze zkoumaného vzorku bude mít zanedbávání, delirium nebo obojí. Kromě použití stavu deliria/zanedbání jako dichotomické proměnné bude použito kvazi-kontinuální skóre závažnosti pro každou proměnnou, což zvýší schopnost detekovat asociace mezi těmito dvěma poruchami a umístěním mozkových lézí.