Negligenza spaziale e delirio dopo l'ictus

La valutazione e la prevenzione del delirio hanno un enorme impatto sugli esiti del ricovero e sui costi sanitari. Il delirio è una sindrome a più componenti caratterizzata da una riduzione acuta del funzionamento cognitivo, che colpisce la consapevolezza, il pensiero, l'attenzione e la memoria. I sopravvissuti all'ictus, che rappresentano il 17% della popolazione statunitense di età pari o superiore a 65 anni (CDC, 2012), sono a maggior rischio di sviluppare delirio (fino al 50% di incidenza nell'ictus dell'emisfero destro). Inoltre, circa il 50% dei pazienti con ictus dell'emisfero destro sperimenta negligenza spaziale, compromettendo la sicurezza e il recupero. Questo studio indaga su un potenziale meccanismo neurale che spiega l'elevata incidenza sia del delirio che della negligenza spaziale dopo l'ictus dell'emisfero destro. L'ipotesi di studio è che le reti cerebrali per l'eccitazione e l'attenzione, costituite da proiezioni ascendenti dalla formazione reticolare mesencefalica e che integrano componenti corticali e limbiche dorsali e ventrali dominanti a destra, possano essere influenzate da questi disturbi. Lo studio valuta la risonanza magnetica (MRI) e i dati comportamentali nei sopravvissuti all'ictus dell'emisfero destro. Si prevede che l'attività compromessa e l'integrità strutturale delle reti cerebrali per l'eccitazione e l'attenzione saranno correlate a segni comportamentali di delirio e abbandono spaziale. Lo studio sarà condotto in due centri reclutando un paziente acuto (n=45) e uno subacuto (n=30). I risultati di questo studio hanno il potenziale per avere un impatto sulla cura dell'ictus fornendo un biomarcatore critico e un profilo comportamentale del delirio post-ictus. Ciò può avvisare i medici di iniziare cure preventive e interventi mirati nei pazienti che sono ad alto rischio di morbilità ospedaliera e perdita di indipendenza.

Ipotesi di studio Ipotesi 1: si ipotizza che un'analisi del deficit di lesione rivelerà che nei pazienti con delirio e/o negligenza spaziale, le aree del cervello destro all'interno delle reti di attenzione, orientamento e eccitazione sono interessate da lesioni da ictus.

Ipotesi 2: poiché si ipotizza che entrambi i disturbi derivino da una disfunzione delle reti cerebrali comuni, si prevede che la gravità della negligenza spaziale sarà un predittore della gravità del delirium, controllando la dimensione relativa della lesione e la gravità dell'ictus Ipotesi 3: Sia la negligenza spaziale che il delirium la gravità sarà correlata con la connettività funzionale tra le aree cerebrali all'interno delle reti di attenzione, orientamento e eccitazione.

Ipotesi 4: sulla base delle prove di precedenti lavori su pazienti con delirio post-chirurgico, pazienti con negligenza e coma, si ipotizza che l'integrità delle connessioni della sostanza bianca tra le regioni del cervello che comprendono le reti corticale e sottocorticale per l'attenzione, l'orientamento e l'eccitazione sia inversamente correlata con la gravità del delirio e dell'abbandono spaziale.

Analisi pianificate:

Ipotesi 1:

Per esaminare i componenti critici della rete interessati dal delirio post-ictus, lo studio esaminerà le scansioni strutturali dei partecipanti. Le scansioni strutturali registrate nello studio includeranno un'immagine FLAIR pesata in T1 e una pesata in T2 per 30 partecipanti a ictus subacuto. Inoltre, saranno ottenute scansioni cliniche per i 45 partecipanti all'ictus acuto, per un totale di 75 scansioni cerebrali. Le lesioni strutturali saranno mappate utilizzando una mappatura semi-automatica delle lesioni nel pacchetto MRIcron, in cui ogni voxel cerebrale sarà valutato in modo binario come lesionato o non lesionato. Le maschere di lesione tridimensionali verranno inserite nel software VLSM 2 implementato in Matlab (Voxel Lesion Symptom Mapping). Per gli esiti pseudo-continui, come i punteggi del Behavioral Inattention Test (BIT) e del Confusion Assessment Method-Severity (CAM-S), verrà calcolato un t-score per verificare se la lesione in un dato voxel cerebrale predice un punteggio di gravità più alto o più basso . Per i risultati binari, come la diagnosi di delirio, per ogni voxel verrà calcolata una misura di Leibermeister per verificare se un dato voxel lesionato predice delirio o assenza di delirio in tutti i partecipanti. L'analisi viaggerà in serie attraverso i voxel del cervello e condurrà un test in ciascun voxel. I voxel saranno sogliati in modo tale che verranno presi in considerazione solo quelli che si verificano in almeno 5 pazienti. In un tipico studio sulla lesione, ciò si tradurrà in centinaia di voxel considerati tra i partecipanti. I risultati finali vengono corretti per confronti multipli utilizzando False Discovery Rate di p<.05.

Ipotesi 2:

Questa ipotesi cerca di stabilire se esiste un'associazione tra la presenza e la gravità del delirio post-ictus e l'abbandono spaziale. Per testare questa ipotesi verrà condotta un'analisi di regressione utilizzando il punteggio BIT come predittore e il punteggio CAM come risultato. L'analisi controllerà il punteggio della scala dell'ictus NIH e la dimensione della lesione, nonché l'età. In entrambe le serie di analisi i punteggi di valutazione grezzi verranno convertiti in percentuale per l'uniformità della scala.

Ipotesi 3:

Verrà effettuata un'analisi della connettività funzionale basata sui semi, testando una correlazione tra i corsi temporali di regioni cerebrali selezionate in funzione dei punteggi CAM-S e BIT. 16 regioni di interesse (ROI) verranno utilizzate per condurre questa analisi all'interno delle reti di eccitazione e attenzione. Verrà inoltre eseguita un'analisi dell'intero cervello ROI-voxel per catturare eventuali associazioni inaspettate con il delirio e la gravità dell'abbandono. Questa analisi e la preelaborazione dei dati saranno effettuate utilizzando CONN toolbox, un software multipiattaforma basato su Matlab per il calcolo, la visualizzazione e l'analisi della connettività funzionale in fMRI. In primo luogo, verrà eseguito il riallineamento tra tutti i successivi volumi cerebrali e il primo volume della serie. Verrà applicata la correzione del tempo di fetta per tenere conto della differenza di tempo nell'acquisizione interfogliata delle fette cerebrali. La segmentazione strutturale sarà eseguita per creare maschere di sostanza bianca e liquido cerebrospinale (CSF). Queste maschere saranno utilizzate per stimare un regressore di disturbo che rappresenta il rumore fisiologico. Le scansioni funzionali saranno normalizzate (allineate) alle scansioni strutturali e al template dell'atlante. Questo viene fatto per confronti di gruppo e per consentire la definizione del ROI utilizzando un atlante anatomico. Le immagini funzionali verranno levigate con un kernel di 6 mm di raggio. Successivamente, il contributo dei valori anomali del movimento (grandi movimenti), del movimento continuo (rollio, beccheggio e imbardata) e del rumore fisiologico verrà regredito dai dati. Infine, la connettività ROI-ROI e ROI-voxel verrà eseguita all'interno di ciascuna scansione cerebrale per consentire confronti di 2° ordine (ovvero, contributo dei punteggi di gravità del delirio e della trascuratezza alla connettività funzionale, controllando le covariate).

Ipotesi 4:

Verrà condotta un'analisi trattografica probabilistica utilizzando 16 ROI, definite a priori dalla letteratura. L'analisi sarà effettuata su dati DTI utilizzando strumenti di trattografia del tensore di diffusione disponibili nella suite di analisi FSL (e.g., Probtrax, FDT Toolbox). L'analisi dovrebbe identificare i tratti che collegano le regioni all'interno delle reti di attenzione e eccitazione. Stimerà l'anisotropia frazionaria (FA) in base al voxel come misura dell'integrità della fibra. FA è un valore scalare compreso tra 0 e 1, che misura la principale direzione di diffusione delle molecole d'acqua. Un FA di 0 indica una sfera perfetta, cioè una diffusione uniforme. I luoghi in cui i voxel adiacenti hanno la stessa coerenza direzionale di diffusione sono assegnati probabilisticamente alle posizioni dei tratti. I valori vengono quindi mediati per ottenere un FA globale per ciascun tratto. I punteggi di gravità del delirio e della negligenza saranno regrediti sui valori FA in un ANCOVA (tenendo conto delle caratteristiche cliniche/demografiche/fisiologiche/del paziente). Se l'approccio basato sul ROI non ha successo, verranno prese in considerazione le mappe dell'intero cervello FA includendo aree al di fuori delle reti cerebrali di interesse, per un'associazione con i punteggi di gravità del delirio e della trascuratezza.

Determinazione della dimensione del campione.

È stata condotta un'indagine pilota per stimare la dimensione dell'effetto. 19 pazienti con ictus cerebrale destro (12 femmine, 8 caucasici, 8 afroamericani, 3 asiatici), di età compresa tra 60 anni (SD=17 anni), di cui 1 cronico (> 6 mesi dopo l'ictus) e 18 subacuti (< 1 mese) post-ictus) hanno partecipato allo studio pilota. È stato ottenuto un valore R-quadrato di 0,26 per l'associazione tra delirio e gravità dell'abbandono. Ciò fornisce una dimensione dell'effetto (f2 di Cohen) di 0,35. Con questa dimensione dell'effetto, c'è oltre il 99% di potere di osservare l'effetto, supponendo una dimensione del campione di 75 pazienti e un alfa di 0,05 (Ipotesi 2)

Per stimare la potenza della nostra analisi del deficit di lesione (Ipotesi 1), i dati sono stati simulati utilizzando il 15%, 30% e 50% come proporzione del campione partecipante in cui lo stesso voxel sarà lesionato. L'approccio di Leibermeister è stato applicato per calcolare i valori p per testare l'ipotesi nulla di nessuna associazione tra stato di lesione voxel e stato di delirio. Con 75 partecipanti (campione acuto + subacuto) c'è oltre l'80% di capacità di rilevare un effetto, supponendo che almeno il 30% del campione abbia la stessa lesione e che la lesione sia compresa tra 40 e 100 voxel, formando un cluster compatto. Queste sono ipotesi ragionevoli date da studi precedenti.

Nello studio pilota, un modello lineare generale che includeva come regressore il delirio o il punteggio di gravità della negligenza è stato applicato alla matrice di misurazione della connettività ROI 16X16 per ciascun partecipante. I punteggi t risultanti per gli effetti tra soggetti erano compresi tra 4,61 e 7,88 per la misura BIT e tra 7,07 e 9,31 per CAM-S. Questi t-score corrispondono a una grande dimensione dell'effetto. Usando una f di Cohen di .35 (grande effetto) per stimare la potenza per la regressione multipla lineare, con 4 predittori, un livello alfa di 0,05, e un test a due code, si stima che ci sarà l'87% di potere di osservare questo effetto, dato un campione di 30 partecipanti (campione acuto) (ipotesi 3).

Uno studio precedente riportava anisotropia frazionaria del talamo (FA) di .315 (.026) in delirio rispetto a .333 (.023) in pazienti non deliranti. Questi valori corrispondono a una grande dimensione dell'effetto d di Cohen. Supponendo che verranno osservati valori FA in un intervallo simile, esiste un'eccellente capacità di rilevare questi effetti con un modello di regressione multipla lineare.

Sulla base del flusso medio di pazienti, si stima che fino a 20 pazienti saranno sottoposti a screening mensilmente per l'idoneità allo studio in ciascun centro. Sulla base dei tassi di reclutamento del campione pilota, si stima che il 10-20% del campione di screening sarà acconsentito. Tenendo conto di una stima prudente di abbandono del 25-40%, è più che probabile che il campione di studio proposto venga reclutato. Per tenere conto dell'attrito del paziente, lo studio recluterà in eccesso il campione target di 5 pazienti.

I tassi stimati di delirio e abbandono dopo l'ictus cerebrale destro sono circa il 50%. Pertanto, circa il 50% del campione dello studio dovrebbe avere negligenza, delirio o entrambi. Oltre a utilizzare lo stato di delirio/negligenza come variabile dicotomica, verranno utilizzati punteggi di gravità quasi continui per ciascuna variabile, che aumenteranno il potere di rilevare le associazioni tra questi due disturbi e le posizioni delle lesioni cerebrali.