Effect van vitamine D3 op de longfunctie en inspanningstolerantie bij COPD-patiënten

1. Invoering:

   Chronische obstructieve longziekte (COPD) is wereldwijd een van de belangrijkste oorzaken van chronische morbiditeit en mortaliteit. Veel mensen lijden jarenlang aan de ziekte en sterven te vroeg aan de complicaties ervan. COPD is de vierde belangrijkste doodsoorzaak bij volwassenen in de Verenigde Staten en zal naar verwachting ook de derde zijn in 2020. Hoewel het een te voorkomen en te behandelen ziekte is, kan de ziekte, eenmaal ontwikkeld, samen met de comorbiditeiten niet worden genezen. Maar de progressie en morbiditeit kunnen worden verminderd.

   De luchtwegobstructie bij deze ziekte is over het algemeen persistent en progressief. Het heeft twee klinische fasen (stabiele fase en exacerbatiefase), die beide geassocieerd zijn met ontsteking. Onafhankelijke risicofactoren voor COPD zijn mannelijk geslacht, hoge leeftijd, lage sociaaleconomische status , beroepsmatige blootstelling en het roken van sigaretten (zowel actief als passief), reactiviteit van de luchtwegen, beroepsfactoren en luchtverontreiniging.

   Vitamine D is een steroïde die belangrijk is bij botmineralisatie en calciumhomeostase. De prevalentie van vitamine D-deficiëntie is de afgelopen decennia in de algemene bevolking toegenomen. Het grootste deel van de circulerende 25-hydroxyvitamine D [25(OH)D] is afkomstig van blootstelling aan de zon met een beperkte bijdrage via de voeding. De verhoogde prevalentie van vitamine D-tekort wordt toegeschreven aan het vermijden van de zon, levensstijl binnenshuis, gebruik van zonnebrandcrème en verminderde inname van vitamine D-bevattend voedsel. Omdat vitamine D wordt gesekwestreerd in vetweefsel, verhoogt de toenemende prevalentie van obesitas ook de prevalentie van vitamine D-tekort. D tekort.

   Onlangs heeft onderzoek uitgewezen dat vitamine D een rol kan spelen bij meerdere chronische ziekten zoals kanker, auto-immuunziekten, infecties en cardiovasculaire aandoeningen. Vitamine D kan ook een rol spelen bij verschillende ziekten waarbij het ademhalingssysteem betrokken is. Onlangs meldden sommige onderzoekers dat een aanzienlijk deel van de jonge COPD-patiënten mogelijk onvoldoende (20 tot 29 ng/ml) serum 25-OHD heeft. Bovendien zijn hogere vitamine D-serumconcentraties, bepaald door [25(OH)D], in verband gebracht met een betere longfunctie zoals gemeten door FEV1 in een groot dwarsdoorsnedeonderzoek onder de Amerikaanse bevolking . Hoewel het precieze verband tussen de vitamine D-status en de longfunctie op dit moment niet duidelijk is, wordt aangenomen dat vitamine D de longfunctie kan verbeteren door zijn werking op het reguleren van ontstekingen, het induceren van antimicrobiële peptiden en/of zijn werking op spieren.

   Er is ook gesuggereerd dat patiënten met COPD een hoge prevalentie van vitamine D-tekort hebben, variërend van ongeveer 30% bij milde COPD tot meer dan 75% bij ernstige COPD. Met name bij COPD kan vitamine D-tekort chronische luchtweg- en systemische ontsteking versterken, de bacteriële klaring verminderen en tegelijkertijd het risico op infectieuze exacerbaties verhogen.

   Om een ​​snelle, acceptabele en herhaalbare en reproduceerbare longfunctiegegevensspirometrie te bieden, is spirometrie een veilige en praktische procedure. /FVC-ratio (FEV1/FVC %), geforceerde mid-expiratoire stroomsnelheid tussen 25% en 75% van FVC (FEF25-75%) en maximale expiratoire stroomsnelheid (PEFR) kunnen worden beoordeeld door middel van spirometrie. De indices die zijn afgeleid van deze geforceerde uitademingsmanoeuvre zijn de meest nauwkeurige en betrouwbare manier geworden om een ​​diagnose van COPD te ondersteunen. Deze test moet worden uitgevoerd bij alle patiënten die mogelijk COPD hebben. Het is nodig om een ​​zelfverzekerde diagnose te stellen en om andere diagnoses uit te sluiten die vergelijkbare symptomen kunnen vertonen. Hoewel spirometrie de impact van COPD op de gezondheid van een patiënt niet volledig weergeeft, blijft het de gouden standaard voor het diagnosticeren van de ziekte en het volgen van de progressie ervan. Het is de best gestandaardiseerde, meest reproduceerbare en meest objectieve beschikbare meting van luchtstroombeperking.

   Bovendien is zuurstofverzadiging een indicator van het percentage hemoglobine verzadigd met zuurstof op het moment van de meting. Perifere capillaire zuurstofsaturatiewaarden verkregen uit pulsoximetrie (SpO2) vormen een onderdeel van een volledige beoordeling van de oxygenatiestatus van de patiënt. Normale zuurstofverzadigingswaarden zijn 97% tot 99% bij een gezond individu en 95% is klinisch geaccepteerd bij een patiënt met een normaal hemoglobinegehalte. Deze waarde kan variëren met de hoeveelheid zuurstof die door de weefsels wordt gebruikt. Bij sommige patiënten is er bijvoorbeeld een verschil in SpO2-waarden in rust vergeleken met die tijdens activiteit, zoals lopen of positioneren. Het weerspiegelt echter niet het vermogen van de patiënt om te ventileren.

   Bovendien is kortademigheid een van de meest significante symptomen die optreden tijdens de progressie van COPD en is het resultaat van pulmonale hyperinflatie, zwakte van de inademingsspieren, verhoogde ventilatie, vrijwillige hyperventilatie, verhoogde ademhalingsbelasting en verminderde functie van de inademingsspieren. De evaluatie van kortademigheid is erg belangrijk bij elke chronische ademhalingsaandoening. De inspanningsdyspnoe die aan het einde van de training wordt bepaald, wordt geaccepteerd als de beste indicator van dyspnoe. Er zijn verschillende schalen beschikbaar om dyspnoe te evalueren. Hoewel de interpretatie van dyspnoeschalen uitsluitend afhangt van de verklaringen van de patiënten, maar de Modified Borg Scale (MBS) bekend staat als eenvoudig en gedeeltelijk objectief, wordt deze meestal gebruikt om inspanningsdyspnoe in de klinische praktijk te evalueren.

   Luchtwegaandoening presenteert zich vaak met een beperkt activiteitenniveau en inspanningsvermogen en verminderde inspanningstolerantie is een kenmerk van patiënten met COPD. In 1963 ontwikkelde Balke een eenvoudige test om de functionele capaciteit te evalueren door de afgelegde afstand gedurende een bepaalde periode te meten. De looptest wordt doorgaans uitgevoerd als een middel om de functionele status te evalueren, de effectiviteit van de behandeling te controleren en een prognose vast te stellen. De 6 minuten looptest (6 MWT) is een praktische eenvoudige test die een gang van 30 meter vereist, maar geen fitnessapparatuur of voorafgaande training voor de waarnemer. De test meet de afstand die een persoon snel kan lopen op een vlakke, harde ondergrond in een periode van 6 minuten. De 6 MWT op eigen tempo beoordeelt het submaximale niveau van functionele capaciteit. Omdat de meeste activiteiten van het dagelijks leven echter worden uitgevoerd op submaximale niveaus van inspanning, kan de afstand van 6 minuten lopen (6 MWD) het functionele inspanningsniveau voor dagelijkse fysieke activiteiten beter weergeven.

2. Grondgedachte:

   Standaard therapeutisch behandelingsschema speelt een beperkte rol bij het verbeteren van de fysieke capaciteit van COPD-patiënten. Verschillende suppleties en extratherapeutische maatregelen zijn geprobeerd om de functionele capaciteit van de COPD-patiënten te verbeteren. Suppletie met vitamine D3 is er daar één van. De belangrijkste doelen van het toevoegen van vitamine D3 aan het behandelingsschema van deze patiënten zijn het verminderen van symptomen en exacerbaties, het verbeteren van de kwaliteit van leven en het vergroten van de fysieke en emotionele deelname aan dagelijkse activiteiten die mogelijk niet voldoende worden aangepakt door het standaard farmacologische regime alleen voor COPD. Onlangs hebben een aantal onderzoeken een verband aangetoond tussen vitamine D-tekort en de ernst van COPD. Bovendien werd in een prospectieve studie FEV1 gemeten bij patiënten met ernstige en zeer ernstige COPD, zowel voor als na vitamine D3-suppletie, en er werd een significante verbetering gevonden. Aan de andere kant meldde een recente studie geen significante verbetering in FVC, FEV1 en FEV1/ FVC% bij vitamine D3-insufficiënte COPD-patiënten na toediening van vitamine D3 in vergelijking met die van de controlegroep.

   De hoeveelheid informatie over het effect van vitamine D3-toediening bij COPD-patiënten is echter niet voldoende om tot een definitieve conclusie te komen. Bovendien is er voor zover ons bekend geen onderzoek uitgevoerd naar de effecten van deze in vet oplosbare vitamine op de spirometrische longfunctiestatus, zuurstofverzadiging en inspanningstolerantie bij vitamine D3-onvoldoende, stabiele patiënten met matige COPD.

   Daarom is de huidige studie op basis van deze achtergrond opgezet om de effecten van vitamine D3 op de spirometrische longfunctiestatus, perifere capillaire zuurstofverzadiging en inspanningstolerantie te evalueren bij D3-insufficiënte, mannelijke patiënten met stabiele matige COPD. Deze studie zal de aandacht van de artsen vestigen op de gunstige effecten van vitamine D3 op zowel pulmonale als extrapulmonale complicaties bij COPD-patiënten.

   Onderzoeksvraag:

   Heeft vitamine D3 enig effect op de longfunctie en inspanningstolerantie bij stabiele COPD-patiënten?

   Hypothese:

   Toediening van vitamine D3 bij stabiele patiënten met matige COPD verbetert de longfunctievariabelen samen met inspanningstolerantie.

   Doelstellingen:

   Algemeen doel Het evalueren van de effecten van vitamine D3-toediening op longfuncties en inspanningstolerantie bij vitamine D3-insufficiënte mannelijke patiënten met stabiel matig COPD.

   Specifieke doelen

   • Het meten van de FVC, FEV1, FEV1/FVC%, PEFR en FEF25-75% van vitamine D3-insufficiënte mannelijke patiënten met stabiele matige COPD, om hun longfunctiestatus te beoordelen.
   • Om de SpO2 in rust te meten, om de basale oxygenatiestatus in deze groep patiënten te beoordelen.
   • Om het niveau van kortademigheid in rust te bepalen, om het basale niveau van kortademigheid in dezelfde groep patiënten te beoordelen
   • Om de 6MWD van alle patiënten te meten, om hun functionele inspanningscapaciteit te beoordelen.
   • Om zowel de SpO2 als het niveau van kortademigheid opnieuw te meten na 6MWT, voor de beoordeling van hun inspanningstolerantie.
   • Om al deze variabelen te meten na 90 dagen standaard farmacologische behandeling met vitamine D3 en ook zonder vitamine D3 bij stabiele COPD-patiënten.
   • Om de resultaten van baseline en endline te vergelijken.

   Methodologie:

   SOORT STUDIE: Prospectieve interventionele gerandomiseerde dubbelblinde studie PLAATS VAN STUDIE: Afdeling Fysiologie, Bangabandhu Sheikh Mujib Medical University (BSMMU), Shahbagh, Dhaka STUDIEPERIODE: maart 2017 tot februari 2018 STUDIEPOPULATIE: Stabiele, matige COPD-patiënten met vitamine D3-insufficiëntie .

   STEEKPROEFGROOTTE: 46 BEMONSTERING: Eenvoudige willekeurige steekproeftrekking. Volgens de selectiecriteria zullen in totaal 46 COPD-patiënten die geschikt zijn voor de doelstellingen van de studie, worden ingeschreven. 46 COPD-patiënten zullen door de clinicus in OPD worden geselecteerd.

   GROEPERING VAN DE ONDERWERPEN:

   Groep A (controlegroep): 23 patiënten met D3 onvoldoende COPD zonder toediening van D3 A0: op dag 0 A90: op dag 90 Groep B (onderzoeksgroep): 43 (drieënveertig) patiënten met D3 onvoldoende COPD met toediening van D3 B0: op dag 0 B90 : Op dag 90

   Berekening van de steekproefomvang:

   Met behulp van de volgende statistische formule n = (Zα+Zβ) 2 X (σ12+σ22) (μ1-μ2)2

   Hier, met behulp van de volgende statistische formule n = [(Zα+Zβ)2 X (σ12+σ22)] / (μ1-μ2)2 Gemiddelde van controle, μ1 = 47,1 Gemiddelde van onderzoeksgroep, μ2 = 67,4 SD van controle, σ1 = 26,9 SD van onderzoeksgroep, σ2 = 27,5 (Martineau et al. 2015) Type I-fout, Zα = 1,96 Type II-fout, Zβ = 1,64 (Kirkwood en Sterne 2003) (Kirkwood en Sterne 2003)

   Dus n = [(Zα+Zβ)2 X (σ12+σ22)] / (μ1-μ2)2

   • [(1,96+1,64)2 X (26,92 +27,52) / (47,1-67,4)2
   • [12,96 x (756,25+723,61)] / (20,3) 2 = 19178,98 / 412,09 = 46,54 = 47

   Onderwerp selectie:

   Na selectie van het onderwerp gaat de onderzoeker zitten voor een interview met het onderwerp. De onderzoeker zal zich eerst voorstellen met vermelding van zijn institutionele affiliatie, belangenverstrengeling en zal adres, telefoonnummer en informatie over sponsoring verstrekken. Daarna wordt de proefpersoon grondig geïnformeerd over de doelstellingen en de uitkomst van het onderzoek. Zij krijgen een korte uitleg over de procedure. De proefpersoon is ook verzekerd als zich tijdens de test een probleem voordoet; daar zal voor gezorgd worden. Het resultaat van de test zal hem gratis worden toegestuurd en als er een afwijking wordt ontdekt, zal hem, indien mogelijk, een passende behandeling worden gegeven of zal hij worden doorverwezen naar een specifieke behandelingsfaciliteit, indien van toepassing. Hij wordt aangemoedigd tot vrijwillige deelname in een hartelijke en vriendelijke houding en krijgt de vrijheid om zich terug te trekken uit het onderzoek wanneer hij maar wil, zelfs na deelname. Zij zullen worden geïnformeerd over de wijze van vertrouwelijkheid van hun identificatie. Hun identiteit wordt alleen vastgelegd in een vragenlijst die bij de onderzoeker in veilige bewaring wordt gehouden. Het komt niet in de computer en komt in geen enkele publicatie terecht. Er wordt geen persoonlijke identificatie gebruikt bij data-analyse, het schrijven van rapporten of publicaties. Ze zullen er ook zeker van zijn dat de interviewtijd minimaal zal zijn om hun comfort te behouden, sommige vragen zullen worden gesteld over de persoonlijke, familiale en medische geschiedenis zonder enig privéonderzoek. De eventuele belangenverstrengeling zal hem worden meegedeeld. Nadat hij deze hele procedure heeft begrepen en hij ermee instemt om deel te nemen, zal een vrijwillig gegeven geïnformeerde schriftelijke toestemming van hem worden afgenomen.

   Er is geen mogelijkheid van enig fysiek, sociaal of mentaal risico van de respondent. Een vooraf geteste vragenlijst wordt ingevuld door de onderzoeksassistent.

   Alle verzamelde informatie wordt geheim gehouden en wordt alleen gebruikt voor medisch onderzoek en analyse.

   SITE VAN MONSTERVERZAMELING:

   Alle patiënten worden opgehaald bij de Out Patient Department (OPD) van het National Institute of Diseases of Chest and Hospital

   STUDIEPROCEDURE:

   Op de eerste dag van inschrijving zullen de doelstellingen, de aard, het doel en het potentiële risico van alle procedures die voor de studie worden gebruikt, in detail aan elke proefpersoon worden uitgelegd, met een hartelijke houding die de nadruk legt op de voordelen die hij uit deze studie zou kunnen halen. Hij zal aangemoedigd worden om vrijwillig deel te nemen en zal zich mogen terugtrekken uit het onderzoek, zelfs na deelname, wanneer hij zich ongemakkelijk voelt. Als hij ermee instemde om aan het onderzoek deel te nemen, zal een geïnformeerde schriftelijke toestemming in een voorgeschreven vorm worden genomen. Gedetailleerde familiegeschiedenis, medische geschiedenis en grondig lichamelijk onderzoek van elke patiënt zullen worden gedaan en alle informatie zal worden vastgelegd in een standaard gegevensblad. Vervolgens worden alle patiënten verzocht om op de dag van het biochemisch en spirometrisch onderzoek om 9.00 uur (ongeveer 1,5 uur na het ontbijt) op de afdeling Fysiologie aanwezig te zijn.

   Op de onderzoeksdag wordt 5 ml veneus bloed afgenomen en zo snel mogelijk naar het laboratorium Hematologie gebracht voor bepaling van serum 25-hydroxycholecalceferol, serumglucose 2 uur na het ontbijt en serumcreatinine. Daarna worden zijn lengte en gewicht gemeten en wordt de spirometrische longfunctietest gedaan met behulp van een draagbare spirometer. Nadat alle biochemische en spirometrische rapporten zijn ontvangen, vindt de definitieve selectie plaats volgens de in- en exclusiecriteria.

   Vervolgens worden alle in aanmerking komende patiënten willekeurig toegewezen aan 'controle'- of 'onderzoeks'-groepen en opnieuw grondig geïnformeerd over de doelstellingen en gedetailleerde studieprocedure. Vervolgens worden de patiënten op dag 1 onderzocht op de basislijnwaarde van alle studievariabelen.

   Opnieuw zullen na 90 dagen de studievariabelen worden verzameld van dezelfde 86 patiënten.

   Vitamine D3

   Ingrediënt

   • Cholecalciferol (40.000IE)
   • Microkristallijne cellulose (58,1 g)
   • Gebutyleerd hydroxytolueen (0,2 mg)
   • Magnesiumstearaat (3 mg)
   • Gelatinecapsule omhulsel (1 mg)

   Dosis: 80.000 IE/week

   Route: mondeling

   Placebo: Met dank aan Beximco Pharmaceuticals Limited

   • Ingrediënt uit Bangladesh: • Microkristallijne cellulose (303,8 g)

     • Gebutyleerd hydroxytolueen (0,2 mg)
     • Magnesiumstearaat (3 mg)
     • Gelatinecapsule omhulsel (1 mg)

   ONDERZOEKSVARIABELEN:

1. Spirometrische variabelen

   • FVC (L): geforceerde vitale capaciteit

   • FEV1 (L): geforceerd expiratoir volume in 1e seconde

   • FEV1/FVC-ratio (%): geforceerde expiratoire ratio
   • PEFR (L/min): Piek expiratoir debiet
   • FEF 25-75 (L/S): geforceerde expiratoire flow in het midden van FVC

2. Oxygenatie variabelen

   • SpO2 in rust (%): perifere capillaire zuurstofverzadiging in rust

3. Variabelen voor inspanningstolerantie • 6MWD (meter): Zes minuten loopafstand • Niveau van kortademigheid: gewijzigde Borg-schaal

4. Hematologische variabelen • 25(OH)D (ng/ml) : 25-hydroxycholecalceferol • PTH (pmol/l) : Parathyroïdhormoon • Ca2+ (mg/ml) : Ionisch calcium • PO43- (mg/ml)

   • Ionisch fosfaat

     • AP (U/L) : Alkalische fosfatase

Vervolgens wordt aan alle geselecteerde stabiele matige COPD-patiënten een standaard therapeutische behandeling voorgeschreven. Daarnaast krijgen de patiënten van de 'Studiegroep' gedurende 90 opeenvolgende dagen 80.000 IE orale vitamine D3 per week voorgeschreven. Daarnaast zullen alle patiënten van beide groepen worden geadviseerd om ad lib (volgens hun eigen keuze) dieet voort te zetten.

Er zal goed onderwijs worden gegeven over het medicijn, de methode voor het innemen van medicatie en het medicatieplan. Daarna zal een goede verstandhouding worden opgebouwd om tijd tot tijd follow-up via de telefoon te nemen en de patiënt te bezoeken. Afspraak plannen, hotline en follow-up zullen goed worden onderhouden . Ze zullen worden verzocht om op de 90e dag opnieuw naar de afdeling Fysiologie te komen voor de beoordeling van alle bovengenoemde studievariabelen Elke patiënt die de studieprocedure niet precies heeft gevolgd tijdens de studieperiode, wordt geschrapt en een nieuwe worden opgenomen om aan het gewenste totale aantal monsters te voldoen. Daarom moet een uitgebreid monster worden genomen om aan het totale aantal monsters te voldoen.