Vliv vitaminu D3 na funkci plic a toleranci zátěže u pacientů s CHOPN

1. Úvod:

   Chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN) je jednou z hlavních příčin chronické morbidity a mortality na celém světě. Mnoho lidí trpí touto nemocí léta a umírají příliš brzy na její komplikace. CHOPN je čtvrtou hlavní příčinou úmrtí u dospělých ve Spojených státech a také se předpokládá, že do roku 2020 bude třetí. Ačkoli jde o onemocnění, kterému lze předcházet a které lze léčit, jakmile se u něj onemocnění spolu s dalšími komorbiditami rozvine, nelze vyléčit. Ale jeho progresi a nemocnost lze snížit.

   Obstrukce proudění vzduchu u tohoto onemocnění je obecně přetrvávající i progresivní. Má dvě klinické fáze (stabilní fázi a fázi exacerbace), které jsou obě spojeny se zánětem. Nezávislými rizikovými faktory pro CHOPN jsou mužské pohlaví, pokročilý věk, nízký socioekonomický status , pracovní expozice a kouření cigaret (aktivní i pasivní), reaktivita dýchacích cest, pracovní faktory a znečištění ovzduší .

   Vitamin D je steroid důležitý pro mineralizaci kostí a homeostázu vápníku. Prevalence nedostatku vitaminu D se v posledních desetiletích v běžné populaci zvyšuje. Většina cirkulujícího 25-hydroxyvitamínu D [25(OH)D] pochází z vystavení slunci s omezeným přispěním stravy. Zvýšená prevalence nedostatku vitaminu D je připisována vyhýbání se slunci, vnitřnímu životnímu stylu, používání opalovacích krémů a sníženému příjmu potravin obsahujících vitamin D. Protože vitamin D je sekvestrován v tukové tkáni, zvyšující se prevalence obezity také zvyšuje prevalenci vitaminu D. D nedostatek.

   Nedávno výzkum zjistil, že vitamin D může hrát roli v mnoha chronických onemocněních, jako je rakovina, autoimunitní onemocnění, infekce a kardiovaskulární poruchy. Vitamin D může také hrát roli v několika onemocněních týkajících se dýchacího systému. Nedávno někteří výzkumníci uvedli, že významná část mladých pacientů s CHOPN může mít nedostatečné (20 až 29 ng/ml) sérum 25-OHD. Navíc vyšší koncentrace vitaminu D v séru, hodnocené pomocí [25(OH)D], byly spojeny s lepší funkcí plic, jak bylo měřeno pomocí FEV1 ve velké průřezové studii populace v USA. Ačkoli přesná souvislost mezi stavem vitaminu D a funkcí plic není v tomto bodě jasná, předpokládá se, že vitamin D může zlepšit funkci plic svým působením na regulaci zánětu, indukcí antimikrobiálních peptidů a/nebo působením na svaly.

   Bylo také navrženo, že pacienti s CHOPN mají vysokou prevalenci nedostatku vitaminu D, pohybující se od přibližně 30 % u mírné CHOPN po více než 75 % u těžké CHOPN. Zejména u CHOPN může nedostatek vitaminu D zvýšit chronický zánět dýchacích cest a systémový zánět, snížit bakteriální clearance a současně zvýšit riziko infekčních exacerbací.

   Poskytování rychlých, přijatelných, stejně jako opakovatelných a reprodukovatelných údajů o funkci plic je spirometrie bezpečným a praktickým postupem. Ventilační funkce plic, jako je usilovná vitální kapacita (FVC), usilovný výdechový objem za 1. sekundu (FEV1), FEV1 Poměr /FVC (FEV1/FVC %), rychlost usilovného středního exspiračního průtoku mezi 25 % a 75 % FVC (FEF25-75 %) a maximální exspirační průtok (PEFR) lze stanovit spirometrií. Indexy odvozené z tohoto manévru s nuceným výdechem se staly nejpřesnějším a nejspolehlivějším způsobem podpory diagnózy CHOPN. Tento test by měl být proveden u všech pacientů, kteří mohou mít CHOPN. Je potřeba stanovit spolehlivou diagnózu a také vyloučit jiné diagnózy, které se mohou projevovat podobnými příznaky. Přestože spirometrie plně nezachycuje dopad CHOPN na zdraví pacienta, zůstává zlatým standardem pro diagnostiku onemocnění a sledování jeho progrese. Je to nejlepší standardizované, nejvíce reprodukovatelné a nejobjektivnější měření omezení proudění vzduchu, které je k dispozici.

   Kromě toho je saturace kyslíkem ukazatelem procenta hemoglobinu nasyceného kyslíkem v době měření. Hodnoty periferní kapilární saturace kyslíkem získané z pulzní oxymetrie (SpO2) jsou součástí kompletního hodnocení stavu okysličení pacienta. Normální hodnoty saturace kyslíkem jsou 97 % až 99 % u zdravého jedince a 95 % je klinicky akceptováno u pacienta s normální hladinou hemoglobinu. Tato hodnota se může lišit s množstvím využití kyslíku tkáněmi. U některých pacientů je například rozdíl v hodnotách SpO2 v klidu ve srovnání s hodnotami během aktivity, jako je chůze nebo polohování. Neodráží však schopnost pacienta ventilovat.

   Kromě toho je dušnost jedním z nejvýznamnějších příznaků vyskytujících se při progresi CHOPN a je důsledkem plicní hyperinflace, slabosti inspiračních svalů, zvýšené ventilace, dobrovolné hyperventilace, zvýšené respirační zátěže a zhoršené funkce inspiračních svalů. Hodnocení dušnosti je velmi důležité u každého chronického respiračního onemocnění. Úsilová dušnost stanovená na konci cvičení je akceptována jako nejlepší indikátor dušnosti. Pro hodnocení dušnosti je k dispozici několik škál. I když interpretace stupnic dušnosti závisí pouze na výpovědích pacientů, ale Modified Borg Scale (MBS), jak je známo, je jednoduchá a částečně objektivní, se obvykle používá k hodnocení námahové dušnosti v klinické praxi.

   Respirační onemocnění se často projevuje omezenou úrovní aktivity a zátěžové kapacity a snížená tolerance zátěže je charakteristickým znakem pacientů s CHOPN. V roce 1963 Balke vyvinul jednoduchý test k vyhodnocení funkční kapacity měřením vzdálenosti ušlé za určité časové období. Walk test se obvykle používá jako prostředek k hodnocení funkčního stavu, monitorování účinnosti léčby a stanovení prognózy. Test 6 minut chůze (6 MWT) je praktický jednoduchý test, který vyžaduje 30metrovou chodbu, ale žádné cvičební zařízení nebo pokročilý výcvik pro pozorovatele. Test měří vzdálenost, kterou může člověk rychle ujít po rovném tvrdém povrchu za dobu 6 minut. Vlastní stimulace 6 MWT hodnotí submaximální úroveň funkční kapacity. Protože se však většina činností každodenního života provádí při submaximální úrovni námahy, vzdálenost 6 minut chůze (6 MWD) může lépe odrážet úroveň funkčního cvičení pro každodenní fyzické aktivity.

2. Odůvodnění:

   Standardní terapeutické schéma léčby má omezenou roli ve zlepšování fyzické kapacity u pacientů s CHOPN. Ke zlepšení funkční kapacity pacientů s CHOPN byla zkoušena různá suplementace a extraterapeutická opatření. Suplementace vitaminu D3 je jedním z nich. Hlavním cílem přidání vitaminu D3 do léčebného plánu u těchto pacientů je zmírnění symptomů a exacerbací, zlepšení kvality života a zvýšení fyzické a emocionální účasti na každodenních činnostech, které nelze adekvátně řešit pouze standardním farmakologickým režimem pro CHOPN. V poslední době řada studií prokázala souvislost mezi nedostatkem vitaminu D a závažností CHOPN. Kromě toho byla v prospektivní studii měřena FEV1 u pacientů s těžkou a velmi těžkou CHOPN před i po suplementaci vitaminu D3 a bylo zjištěno významné zlepšení. Na druhou stranu jedna nedávná studie neuvedla žádné významné zlepšení FVC, FEV1 a FEV1/ FVC % u pacientů s nedostatečnou CHOPN s nedostatkem vitamínu D3 po podání vitamínu D3 ve srovnání s kontrolní skupinou.

   Množství informací o účinku podávání vitaminu D3 u pacientů s CHOPN však nestačí k žádnému konečnému závěru. Navíc podle našich nejlepších znalostí nebyla provedena žádná studie, která by sledovala účinky tohoto vitaminu rozpustného v tucích na spirometrický stav plicních funkcí, saturaci kyslíkem a toleranci zátěže u stabilních pacientů s nedostatkem vitaminu D3 se středně těžkou CHOPN.

   Na základě těchto skutečností byla proto tato studie navržena tak, aby vyhodnotila účinky vitaminu D3 na stav spirometrické funkce plic, saturaci periferních kapilár kyslíkem a toleranci zátěže u mužských pacientů s nedostatkem D3 se stabilní středně těžkou CHOPN. Tato studie upozorní lékaře na příznivé účinky vitaminu D3 na plicní i mimoplicní komplikace u pacientů s CHOPN.

   Výzkumná otázka:

   Má vitamín D3 nějaký vliv na funkci plic a toleranci zátěže u stabilních pacientů s CHOPN?

   Hypotéza:

   Podávání vitaminu D3 u stabilních pacientů se středně těžkou CHOPN zlepšuje proměnné funkce plic spolu s tolerancí zátěže.

   Cíle:

   Obecný cíl Zhodnotit účinky podávání vitaminu D3 na plicní funkce a toleranci zátěže u pacientů mužského pohlaví s nedostatkem vitaminu D3 se stabilní středně těžkou CHOPN.

   Specifické cíle

   • Měření FVC, FEV1, FEV1/FVC %, PEFR a FEF25-75 % u pacientů s nedostatkem vitaminu D3 se stabilní středně těžkou CHOPN za účelem posouzení stavu jejich plicních funkcí.
   • Měření SpO2 v klidu za účelem posouzení stavu bazální oxygenace u této skupiny pacientů.
   • Stanovit úroveň klidové dušnosti, aby bylo možné posoudit bazální úroveň dušnosti u stejné skupiny pacientů
   • Změřit 6MWD všech pacientů za účelem posouzení jejich funkční zátěžové kapacity.
   • Znovu změřit jak SpO2, tak úroveň dušnosti po 6MWT, pro posouzení jejich tolerance zátěže.
   • Změřit všechny tyto proměnné po 90 dnech standardní farmakologické léčby vitaminem D3 a také bez vitaminu D3 u stabilních pacientů s CHOPN.
   • Porovnat výsledky základní a koncové linie.

   Metodologie:

   TYP STUDIUM : Prospektivní intervenční randomizovaná dvojitě zaslepená studie MÍSTO STUDIUM : Fyziologická klinika, Bangabandhu Sheikh Mujib Medical University (BSMMU), Shahbagh, Dhaka OBDOBÍ STUDIUM: březen 2017 až únor 2018 STUDIJNÍ POPULACE: Stabilní, středně závažní pacienti s CHOPN s nedostatkem vitaminu D3 .

   VELIKOST VZORKU: 46 VZORKU: Jednoduchý náhodný výběr. Podle výběrových kritérií bude zařazeno celkem 46 pacientů s CHOPN vhodných pro cíle a cíle studie. 46 pacientů s CHOPN bude vybráno klinikem v OPD.

   SKUPENÍ PŘEDMĚTŮ:

   Skupina A (kontrolní skupina) : 23 pacientů s nedostatečnou CHOPN D3 bez podání D3 A0 : V den 0 A90 : V den 90 Skupina B (studijní skupina) : 43 (čtyřicet tři) pacientů s nedostatečnou CHOPN D3 s podáním D3 B0 : V den 0 B90 : V den 90

   Vzorový výpočet velikosti:

   Pomocí následujícího statistického vzorce n = (Zα+Zβ) 2 X (σ12+σ22) (μ1-μ2)2

   Zde pomocí následujícího statistického vzorce n = [(Zα+Zβ)2 X (σ12+σ22)] / (μ1-μ2)2 Průměr kontroly, μ1 = 47,1 Průměr studijní skupiny, μ2 = 67,4 SD kontroly, σ1 = 26,9 SD studijní skupiny, σ2 = 27,5 (Martineau et al. 2015) Chyba typu I, Za = 1,96 Chyba typu II, Zβ = 1,64 (Kirkwood a Sterne 2003) (Kirkwood a Sterne 2003)

   Proto n = [(Zα+Zβ)2 X (σ12+σ22)] / (μ1-μ2)2

   • [(1,96+1,64)2 X (26,92 +27,52) / (47,1-67,4)2
   • [12,96 X (756,25 + 723,61)] / (20,3) 2 = 19178,98 / 412,09 = 46,54 = 47

   Výběr předmětu:

   Po výběru předmětu se výzkumník posadí k rozhovoru s předmětem. Řešitel se nejprve představí s uvedením své institucionální příslušnosti, střetu zájmů a uvede adresu, kontaktní telefon a informace o sponzoringu. Poté bude subjekt důkladně informován o cílech a výsledcích studie. Bude jim poskytnut stručné vysvětlení postupu. Subjekt bude také ujištěn, pokud se během testu objeví jakýkoli problém; bude postaráno. Výsledek testu mu bude bezplatně zaslán a pokud bude zjištěna jakákoliv abnormalita, bude mu poskytnuta vhodná péče, pokud je to možné, nebo bude podle potřeby odeslán do konkrétního léčebného zařízení. Bude povzbuzován k dobrovolné účasti v srdečném a přátelském přístupu a bude mu umožněno svobodně odstoupit ze studie, kdykoli se mu zlíbí, i po účasti. Budou informováni o způsobu utajení jejich identifikace. Jejich totožnost bude zaznamenána pouze v dotazníku, který bude bezpečně uschován u výzkumníka. Nevstoupí do počítače a nevstoupí do žádné publikace. Při analýze dat, psaní zpráv nebo publikování nebude použita žádná osobní identifikace. Budou mít také jistotu, že čas na rozhovor bude minimální pro udržení jejich pohodlí, některé otázky budou položeny o osobní, rodinné a lékařské anamnéze bez jakéhokoli soukromého dotazování. Střet zájmů mu bude sdělen, pokud nějaký existuje. Poté, co porozumí celému postupu, pokud s účastí souhlasí, bude mu odebrán dobrovolně poskytnutý informovaný písemný souhlas.

   Neexistuje žádná možnost fyzického, sociálního nebo psychického rizika respondenta. Výzkumný asistent vyplní předem otestovaný dotazník.

   Všechny shromážděné informace budou uchovávány v tajnosti a budou použity pouze pro lékařský výzkum a analýzu.

   STRÁNKA ODBĚRU VZORKŮ:

   Všichni pacienti budou vyzvednuti z ambulantního oddělení (OPD) Národního ústavu nemocí hrudníku a nemocnice

   POSTUP STUDIA:

   V první den zápisu budou každému subjektu podrobně vysvětleny cíle, povaha, účel a potenciální riziko všech postupů používaných pro studium, s srdečným přístupem s důrazem na přínosy, které by z této studie mohl získat. Bude vybízen k dobrovolné účasti a bude mu umožněno odstoupit ze studie i po účasti, kdykoli se nebude cítit nesvůj. Pokud souhlasil se zařazením do studie, bude učiněn informovaný písemný souhlas v předepsané formě. U každého pacienta bude provedena podrobná rodinná anamnéza, anamnéza a důkladné fyzikální vyšetření a všechny informace budou zaznamenány do standardního datového listu. Poté budou všichni pacienti vyzváni, aby se v den biochemického a spirometrického vyšetření dostavili v 9 hodin (cca 1 a 1/2 hodiny po snídani) na Fyziologické oddělení.

   V den vyšetření bude odebráno 5 ml žilní krve a co nejdříve odvezeno do hematologické laboratoře ke stanovení sérového 25-hydroxycholekalceferolu, sérové ​​glukózy 2 hodiny po snídani a sérového kreatininu. Poté bude změřena jeho výška a váha a pomocí přenosného spirometru bude proveden spirometrický test plicních funkcí. Po získání všech biochemických a spirometrických zpráv bude proveden konečný výběr podle kritérií pro zařazení a vyloučení.

   Následně budou všichni způsobilí pacienti náhodně rozděleni buď do „kontrolních“ nebo „studijních“ skupin a budou znovu důkladně informováni o cílech a podrobném postupu studie. Poté budou pacienti vyšetřeni na základní hodnotu všech proměnných studie v den 1.

   Opět po 90 dnech budou proměnné studie shromážděny od stejných 86 pacientů.

   Vitamin D3

   Přísada

   • Cholekalciferol (40 000 IU)
   • mikrokrystalická celulóza (58,1 g)
   • Butylovaný hydroxytoluen (0,2 mg)
   • Stearát hořečnatý (3 mg)
   • Obal želatinové kapsle (1 mg)

   Dávka: 80 000 IU/týden

   Trasa: Orální

   Placebo: S laskavým svolením Beximco Pharmaceuticals Limited

   • Bangladéš Složení : • Mikrokrystalická celulóza (303,8 g)

     • Butylovaný hydroxytoluen (0,2 mg)
     • Stearát hořečnatý (3 mg)
     • Obal želatinové kapsle (1 mg)

   STUDIJNÍ PROMĚNNÉ:

1. Spirometrické proměnné

   • FVC (L) : Vynucená vitální kapacita

   • FEV1 (L): Objem nuceného výdechu za 1. sekundu

   • Poměr FEV1/FVC (%): Poměr nuceného výdechu
   • PEFR (l/min): Špičkový exspirační průtok
   • FEF 25-75 (L/S): Vynucený exspirační průtok uprostřed FVC

2. Proměnné okysličení

   • Klidové SpO2 (%) : Klidová periferní kapilární saturace kyslíkem

3. Proměnné tolerance cvičení • 6MWD (metr): Šest minut chůze • Úroveň dušnosti: Modifikovaná Borgova stupnice

4. Hematologické proměnné • 25(OH)D (ng/ml) : 25-hydroxycholekalceferol • PTH (pmol/l) : Parathormon • Ca2+ (mg/ml) : Iontový vápník • PO43- (mg/ml)

   • Iontový fosfát

     • AP (U/L): Alkalická fosfatáza

Následně bude všem vybraným pacientům se stabilní středně těžkou CHOPN předepsána standardní terapeutická léčba. Kromě toho bude pacientům „studijní skupiny“ předepsáno 80 000 IU perorálního vitaminu D3 týdně po dobu 90 po sobě jdoucích dnů. Spolu s tím bude všem pacientům obou skupin doporučeno pokračovat v dietě ad lib (podle vlastního výběru).

Bude poskytnuto náležité poučení o drogách, způsobu užívání léků a léčebném plánu. Poté se vytvoří dobrý vztah, aby bylo možné čas od času sledovat telefon a navštívit pacienta. . Budou vyzváni k opětovné návštěvě Fyziologického ústavu 90. den, k posouzení všech výše uvedených proměnných studie. Pacient, který v průběhu studia přesně nedodržel studijní postup, bude vyřazen a bude mu přidělen nový budou zahrnuty, aby byl splněn požadovaný celkový počet vzorků. Proto by měl být odebrán rozšířený vzorek, aby byl splněn celkový počet vzorků.