维生素 D3 对 COPD 患者肺功能和运动耐量的影响

1. 介绍：

   慢性阻塞性肺病（COPD）是全世界慢性发病率和死亡率的主要原因之一。 许多人患有这种疾病多年，并因并发症过早死亡。 慢性阻塞性肺病是美国成年人第四大死因，预计到2020年将成为第三大死因。虽然它是一种可防可治的疾病，但一旦发病及其合并症就无法治愈。 但其进展和发病率可以降低。

   本病的气流阻塞一般为持续性及进行性。临床分为稳定期和恶化期两个阶段，均与炎症有关。COPD的独立危险因素为男性、高龄、社会经济地位低下、职业暴露和吸烟（主动和被动）、气道反应性、职业因素和空气污染。

   维生素 D 是一种在骨矿化和钙稳态中很重要的类固醇。 近几十年来，普通人群中维生素 D 缺乏症的患病率一直在增加。 大部分循环 25-羟基维生素 D [25(OH)D] 来自阳光照射，饮食贡献有限。 维生素 D 缺乏症患病率的增加归因于避免日晒、室内生活方式、使用防晒霜和含维生素 D 食物的摄入量减少。由于维生素 D 被隔离在脂肪组织中，肥胖患病率的增加也增加了维生素 D 的患病率D缺陷。

   最近，研究发现维生素D可能在癌症、自身免疫性疾病、感染和心血管疾病等多种慢性疾病中发挥作用。 维生素 D 也可能在涉及呼吸系统的几种疾病中发挥作用。 最近一些研究人员报告说，很大一部分年轻的 COPD 患者可能血清 25-OHD 不足（20 至 29 ng/ml）。 此外，在一项针对美国人群的大型横断面研究中，通过 [25(OH)D] 评估的较高血清维生素 D 浓度与通过 FEV1 测量的更好的肺功能相关。 尽管此时维生素 D 状态与肺功能之间的确切联系尚不清楚，但据推测，维生素 D 可通过调节炎症、诱导抗菌肽和/或其对肌肉的作用来改善肺功能。

   还表明，COPD 患者维生素 D 缺乏症的患病率很高，从轻度 COPD 的大约 30% 到重度 COPD 的 75% 以上不等。 特别是对于 COPD，维生素 D 缺乏可能会加剧慢性气道和全身炎症，减少细菌清除，同时增加感染恶化的风险。

   提供快速、可接受且可重复和可重复的肺功能数据肺量计是一种安全实用的程序。肺的通气功能，如用力肺活量 (FVC)、第一秒用力呼气量 (FEV1)、FEV1 /FVC 比率 (FEV1/FVC %)、FVC 的 25% 和 75% 之间的用力中期呼气流速 (FEF25-75%) 和峰值呼气流速 (PEFR)，可以通过肺量计进行评估。 源自这种用力呼气动作的指标已成为支持 COPD 诊断的最准确和可靠的方法。 所有可能患有 COPD 的患者都应进行该测试。 需要做出自信的诊断并排除可能出现类似症状的其他诊断。 尽管肺活量测定法不能完全捕捉 COPD 对患者健康的影响，但它仍然是诊断疾病和监测其进展的金标准。 它是可用的最佳标准化、最具可重复性和最客观的气流限制测量方法。

   此外，氧饱和度是测量时血红蛋白饱和氧百分比的指标。 从脉搏血氧仪 (SpO2) 获得的外周毛细血管氧饱和度值是全面评估患者氧合状态的一部分。 健康个体的正常血氧饱和度值为 97% 至 99%，而血红蛋白水平正常的患者的血氧饱和度为 95% 在临床上是可接受的。 该值可能随组织的氧气利用量而变化。 例如，在某些患者中，静息时的 SpO2 值与活动时的值存在差异，例如走动或定位。 然而，它并不能反映患者的通气能力。

   此外，呼吸困难是 COPD 进展过程中出现的最显着症状之一，由肺过度充气、吸气肌无力、通气增加、自主过度换气、呼吸负荷增加和吸气肌功能受损引起。 呼吸困难的评估在任何慢性呼吸系统疾病中都非常重要。 运动结束时确定的努力呼吸困难被认为是呼吸困难的最佳指标。有几种量表可用于评估呼吸困难。 虽然呼吸困难量表的解释完全取决于患者的陈述，但改良的 Borg 量表 (MBS) 以简单且部分客观而著称，通常在临床实践中用于评估努力呼吸困难。

   呼吸系统疾病通常表现为活动水平和运动能力受限，而运动耐量降低是 COPD 患者的标志。 1963 年，Balke 开发了一种简单的测试，通过测量一段时间内步行的距离来评估功能能力。 步行测试通常作为评估功能状态、监测治疗效果和确定预后的手段进行。 6 分钟步行测试 (6 MWT) 是一项实用的简单测试，需要 30 米的走廊，但不需要运动器材或对观察者进行高级培训。 该测试测量一个人在 6 分钟内可以在平坦、坚硬的表面上快速行走的距离。 自定进度的 6 MWT 评估次最大水平的功能能力。 然而，由于日常生活中的大多数活动都是在次最大运动水平下进行的，因此 6 分钟步行距离 (6 MWD) 可能更好地反映日常身体活动的功能锻炼水平。

2. 理由：

   标准的治疗方案对改善COPD患者的身体能力作用有限。人们尝试了各种补充剂和治疗外措施来改善COPD患者的功能能力。 补充维生素 D3 就是其中之一。 在这些患者的治疗方案中添加维生素 D3 的主要目标是减少症状和恶化、改善生活质量并增加日常活动中的身体和情感参与，这可能无法通过单独针对 COPD 的标准药理学方案充分解决。最近，许多研究表明维生素 D 缺乏与 COPD 的严重程度之间存在关联。 此外，在一项前瞻性研究中，对重度和极重度 COPD 患者补充维生素 D3 前后的 FEV1 进行了测量，发现有显着改善。另一方面，最近的一项研究报告 FVC、FEV1 和 FEV1/与对照组相比，服用维生素 D3 后维生素 D3 不足的 COPD 患者的 FVC%。

   然而，有关维生素 D3 对 COPD 患者的影响的信息量不足以得出任何最终结论。 此外，据我们所知，尚未进行任何研究来观察这种脂溶性维生素对维生素 D3 不足、病情稳定的中度 COPD 患者的肺功能状态、氧饱和度和运动耐量的影响。

   因此，基于这一背景，本研究旨在评估维生素 D3 对 D3 不足的稳定中度 COPD 男性患者的肺功能状态、外周毛细血管氧饱和度和运动耐量的影响。 这项研究将引起医生对维生素 D3 对 COPD 患者肺部和肺外并发症的有益影响的关注。

   研究问题：

   维生素 D3 对稳定期 COPD 患者的肺功能和运动耐量有影响吗？

   假设：

   稳定的中度 COPD 患者服用维生素 D3 可改善肺功能变量以及运动耐量。

   目标：

   总体目标 评估维生素 D3 给药对维生素 D3 不足且稳定的中度 COPD 男性患者肺功能和运动耐量的影响。

   具体的目标

   • 测量FVC、FEV1、FEV1/FVC%、PEFR和FEF25-75%维生素D3不足的男性稳定中度COPD患者，以评估其肺功能状态。
   • 测量静息时的SpO2，以评估本组患者的基础氧合状态。
   • 确定静息时呼吸困难的水平，以评估同一组患者的基础呼吸困难水平
   • 测量所有患者的6MWD，以评估其功能锻炼能力。
   • 在 6MWT 后再次测量 SpO2 和呼吸困难水平，以评估他们的运动耐量。
   • 在稳定的 COPD 患者中使用维生素 D3 和不使用维生素 D3 进行标准药物治疗 90 天后测量所有这些变量。
   • 比较基线和终点的结果。

   方法：

   研究类型：前瞻性干预随机双盲研究 研究地点：达卡沙赫巴格 Bangabandhu Sheikh Mujib 医科大学 (BSMMU) 生理学系 研究时间：2017 年 3 月至 2018 年 2 月 研究人群：维生素 D3 不足的稳定、中度 COPD 患者.

   样本量：46 抽样：简单随机抽样。 根据选择标准，将招募适合研究目的和目标的 46 名 COPD 患者。 OPD 临床医生将选择 46 名 COPD 患者。

   主题分组：

   A 组（对照组）：23 名未给予 D3 的 D3 COPD 不足患者 A0：在第 0 天 A90：在第 90 天: 在第 90 天

   样本量计算：

   使用以下统计公式 n = (Zα+Zβ) 2 X (σ12+σ22) (μ1-μ2)2

   此处，使用以下统计公式 n = [(Zα+Zβ)2 X (σ12+σ22)] / (μ1-μ2)2 对照平均值，μ1 = 47.1 研究组平均值，μ2 = 67.4 对照标准差，σ1 = 26.9 研究组的 SD，σ2 = 27.5（Martineau 等人，2015 年）I 类错误，Zα = 1.96 II 类错误，Zβ = 1.64（Kirkwood 和 Sterne 2003）（Kirkwood 和 Sterne 2003）

   因此，n = [(Zα+Zβ)2 X (σ12+σ22)] / (μ1-μ2)2

   • [(1.96+1.64)2 X (26.92 +27.52) / (47.1-67.4)2
   • [12.96 X (756.25+723.61)] / (20.3) 2 = 19178.98 / 412.09 = 46.54 = 47

   主题选择：

   选择主题后，研究人员将坐下来与主题面谈。 研究人员首先会介绍自己，提及他的机构隶属关系、利益冲突，并提供地址、联系电话和赞助信息。 之后，受试者将被彻底告知研究的目标和结果。 将向他们简要说明程序。 如果在测试过程中出现任何问题，受试者也会放心；它会被照顾。 检查结果将免费发送给他，如果检测到任何异常，将在可能的情况下对其进行适当的管理，或酌情转介至特定的治疗机构。 鼓励他以亲切友好的态度自愿参与，即使在参与之后，他也可以随时自由退出研究。 他们将被告知身份识别的保密方法。 他们的身份将仅记录在问卷中，问卷将由研究人员妥善保管。 它不会进入计算机，也不会出现在任何出版物中。 不会在数据分析、报告撰写或发布中使用任何个人身份信息。 他们也将得到保证，面谈时间将最短以保持他们的舒适，一些关于个人、家庭和病史的问题将在没有任何私人询问的情况下被问到。 如果有利益冲突，会告诉他。 在他理解了整个程序之后，如果他同意参加，那么他将获得一份自愿给予的知情书面同意。

   受访者不存在任何身体、社会或精神风险的可能性。 预测试问卷将由研究助理填写。

   所有收集到的信息都将保密，仅用于医学研究和分析。

   样本采集地点：

   所有患者将从国立胸科医院门诊部（OPD）收集

   研究程序：

   在入组第一天，将以亲切的态度向每位受试者详细解释研究的所有程序的目的、性质、目的和潜在风险，强调他可能从这项研究中获得的好处。 将鼓励他自愿参与，即使在参与之后，每当他感到不安时，他也将被允许退出研究。 如果他同意参加研究，将以规定的形式获得知情书面同意。将对每位患者进行详细的家族史、病史和全面的身体检查，并将所有信息记录在标准数据表中。 然后要求所有患者在生化和肺活量检查当天上午9点（早餐后约1又1/2小时）到生理科就诊。

   检查当天抽取5毫升静脉血，尽快送血液科检测血清25-羟基胆钙化醇、早餐后2小时血糖和血肌酐。 之后，将测量他的身高和体重，并使用便携式肺活量计进行肺功能肺功能测试。 在获得所有生化和肺活量报告后，将根据纳入和排除标准进行最终选择。

   随后，所有符合条件的患者将被随机分配到“对照组”或“研究”组，并将再次彻底了解目标和详细研究程序。 然后将在第 1 天检查患者的所有研究变量的基线值。

   90 天后，将从相同的 86 名患者收集研究变量。

   维生素D3

   成分

   • 胆钙化醇 (40,000IU)
   • 微晶纤维素（58.1 克）
   • 丁基羟基甲苯 ( 0.2mg)
   • 硬脂酸镁 (3mg)
   • 明胶胶囊壳 (1mg)

   剂量：80,000 IU/周

   途径 : 口服

   安慰剂：由 Beximco Pharmaceuticals Limited 提供

   • 孟加拉国 成分： • 微晶纤维素（303.8 克）

     • 丁基羟基甲苯 (0.2mg)
     • 硬脂酸镁 (3mg)
     • 明胶胶囊壳 (1mg)

   研究变量：

1. 肺活量变量

   • FVC (L)：用力肺活量

   • FEV1 (L)：第一秒用力呼气量

   • FEV1/FVC 比率 (%)：用力呼气比率
   • PEFR (L/min) : 峰值呼气流速
   • FEF 25-75 (L/S)：FVC 中间的用力呼气流量

2. 氧合变量

   • 静息 SpO2 (%)：静息外周毛细血管氧饱和度

3. 运动耐受性变量 • 6MWD（米）：六分钟步行距离 • 呼吸困难等级：改良博格量表

4. 血液学变量 • 25(OH)D (ng/ml)：25-羟基胆钙化醇 • PTH (pmol/l)：甲状旁腺激素 • Ca2+ (mg/ml)：离子钙 • PO43- (mg/ml)

   • 离子磷酸盐

     • AP (U/L) : 碱性磷酸酶

随后，将对所有选定的稳定中度 COPD 患者开出标准治疗方案。 此外，“研究组”的患者将连续 90 天每周口服 80000 IU 维生素 D3。 与此同时，将建议两组的所有患者继续随意（根据自己的选择）饮食。

将对药物、服药方法和用药计划进行适当的教育。之后，将建立良好的关系，不时通过电话跟进和拜访患者的地方。安排预约、热线和跟进将得到妥善维护. 他们将被要求在第 90 天再次到生理学系，对所有上述研究变量进行评估 任何在研究期间未能严格遵守研究程序的患者将被淘汰，并换一个新患者将包括在内以满足所需的总样本数。这就是为什么应该采用扩展样本来满足总样本数的原因。