Effetto della vitamina D3 sulla funzione polmonare e sulla tolleranza all'esercizio nei pazienti con BPCO

1. Introduzione:

   La broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) è una delle principali cause di morbilità e mortalità cronica in tutto il mondo. Molte persone soffrono della malattia da anni e muoiono troppo presto per le sue complicazioni. La BPCO è la quarta principale causa di morte negli adulti degli Stati Uniti e si prevede che sarà anche la terza entro il 2020. Sebbene sia una malattia prevenibile e curabile, una volta sviluppata la malattia insieme alle sue comorbilità non può essere curata. Ma la sua progressione e morbilità possono essere ridotte.

   L'ostruzione del flusso aereo in questa malattia è generalmente persistente e progressiva. Ha due fasi cliniche (fase stabile e fase di esacerbazione), entrambe associate all'infiammazione. Fattori di rischio indipendenti per la BPCO sono sesso maschile, età avanzata, basso stato socioeconomico , esposizione professionale e fumo di sigaretta (sia attivo che passivo), reattività delle vie aeree, fattori occupazionali e inquinamento atmosferico.

   La vitamina D è uno steroide importante nella mineralizzazione ossea e nell'omeostasi del calcio. La prevalenza della carenza di vitamina D è aumentata nella popolazione generale negli ultimi decenni. La maggior parte della 25-idrossivitamina D circolante [25(OH)D] deriva dall'esposizione al sole con un apporto dietetico limitato. L'aumentata prevalenza della carenza di vitamina D è attribuita all'evitamento del sole, allo stile di vita al chiuso, all'uso di creme solari e alla diminuzione dell'assunzione di alimenti contenenti vitamina D. Poiché la vitamina D è sequestrata nel tessuto adiposo, la crescente prevalenza dell'obesità aumenta anche la prevalenza della vitamina D. Carenza di D.

   Recentemente, la ricerca ha scoperto che la vitamina D può svolgere un ruolo in molteplici malattie croniche come cancro, malattie autoimmuni, infezioni e disturbi cardiovascolari. La vitamina D può anche avere un ruolo in diverse malattie che coinvolgono il sistema respiratorio. Recentemente alcuni ricercatori hanno riferito che una percentuale significativa di giovani pazienti affetti da BPCO può avere livelli sierici di 25-OHD insufficienti (da 20 a 29 ng/ml). Inoltre, concentrazioni sieriche più elevate di vitamina D, valutate dalla [25(OH)D], sono state associate a una migliore funzionalità polmonare misurata dal FEV1 in un ampio studio trasversale della popolazione statunitense. Sebbene la precisa connessione tra lo stato della vitamina D e la funzione polmonare non sia chiara a questo punto, si ipotizza che la vitamina D possa migliorare la funzione polmonare attraverso la sua azione sulla regolazione dell'infiammazione, inducendo peptidi antimicrobici e/o la sua azione sui muscoli.

   È stato anche suggerito che i pazienti con BPCO hanno un'alta prevalenza di carenza di vitamina D, che va da circa il 30% nella BPCO lieve a oltre il 75% nella BPCO grave. In particolare per la BPCO, la carenza di vitamina D può migliorare l'infiammazione cronica delle vie aeree e sistemica, ridurre la clearance batterica e aumentare il rischio di esacerbazioni infettive allo stesso tempo.

   Per fornire dati sulla funzione polmonare rapidi, accettabili, ripetibili e riproducibili, la spirometria è una procedura sicura e pratica. Le funzioni ventilatorie del polmone come capacità vitale forzata (FVC), volume espiratorio forzato nel 1° secondo (FEV1), FEV1 Il rapporto /FVC (FEV1/FVC %), il flusso espiratorio medio forzato compreso tra il 25% e il 75% di FVC (FEV25-75%) e il flusso espiratorio di picco (PEFR) possono essere valutati mediante spirometria. Gli indici derivati ​​da questa manovra di espirazione forzata sono diventati il ​​modo più accurato e affidabile per supportare una diagnosi di BPCO. Questo test dovrebbe essere eseguito in tutti i pazienti che possono avere la BPCO. È necessario per fare una diagnosi sicura così come per escludere altre diagnosi che possono presentarsi con sintomi simili. Sebbene la spirometria non catturi completamente l'impatto della BPCO sulla salute di un paziente, rimane il gold standard per la diagnosi della malattia e il monitoraggio della sua progressione. È la migliore misurazione standardizzata, più riproducibile e più obiettiva della limitazione del flusso aereo disponibile.

   Inoltre, la saturazione di ossigeno è un indicatore della percentuale di emoglobina satura di ossigeno al momento della misurazione. I valori di saturazione dell'ossigeno capillare periferico ottenuti dalla pulsossimetria (SpO2) sono una parte di una valutazione completa dello stato di ossigenazione del paziente. I valori normali di saturazione dell'ossigeno sono dal 97% al 99% nell'individuo sano e del 95% è clinicamente accettato in un paziente con un livello normale di emoglobina. Questo valore può variare con la quantità di utilizzo di ossigeno da parte dei tessuti. Ad esempio, in alcuni pazienti, c'è una differenza nei valori di SpO2 a riposo rispetto a quelli durante l'attività, come la deambulazione o la posizione. Tuttavia non riflette la capacità del paziente di ventilare .

   Inoltre, la dispnea è uno dei sintomi più significativi che si verificano durante la progressione della BPCO e deriva da iperinflazione polmonare, debolezza dei muscoli inspiratori, aumento della ventilazione, iperventilazione volontaria, aumento del carico di lavoro respiratorio e funzione compromessa dei muscoli inspiratori. La valutazione della dispnea è molto importante in qualsiasi disturbo respiratorio cronico. La dispnea da sforzo determinata alla fine dell'esercizio è accettata come il miglior indicatore di dispnea. Sono disponibili diverse scale per valutare la dispnea. Sebbene l'interpretazione delle scale della dispnea dipenda esclusivamente dalle dichiarazioni dei pazienti, la Scala di Borg modificata (MBS) è nota per essere semplice e parzialmente obiettiva, di solito è stata utilizzata per valutare la dispnea da sforzo nella pratica clinica.

   La malattia respiratoria si presenta spesso con un livello di attività e una capacità di esercizio limitati e una ridotta tolleranza all'esercizio è un segno distintivo dei pazienti con BPCO. Nel 1963 Balke sviluppò un semplice test per valutare la capacità funzionale misurando la distanza percorsa durante un periodo di tempo. I test del cammino sono generalmente somministrati come mezzo per valutare lo stato funzionale, monitorare l'efficacia del trattamento e stabilire la prognosi. Il test del cammino di 6 minuti (6 MWT) è un semplice test pratico che richiede un corridoio di 30 metri ma nessuna attrezzatura per esercizi o addestramento avanzato per l'osservatore. Il test misura la distanza che una persona può percorrere rapidamente su una superficie piana e dura in un periodo di 6 minuti. Il 6 MWT di autoapprendimento valuta il livello submassimale della capacità funzionale. Tuttavia, poiché la maggior parte delle attività della vita quotidiana vengono eseguite a livelli di sforzo submassimali, la distanza percorsa in 6 minuti (6 MWD) può riflettere meglio il livello di esercizio funzionale per le attività fisiche quotidiane.

2. Fondamento logico:

   Il programma di trattamento terapeutico standard ha un ruolo limitato nel migliorare la capacità fisica nei pazienti con BPCO. Varie integrazioni e misure extra-terapeutiche sono state provate per migliorare la capacità funzionale dei pazienti con BPCO. L'integrazione di vitamina D3 è una di queste. Gli obiettivi principali dell'aggiunta di vitamina D3 nel programma di trattamento di questi pazienti sono ridurre i sintomi e le riacutizzazioni, migliorare la qualità della vita e aumentare la partecipazione fisica ed emotiva alle attività quotidiane che potrebbero non essere adeguatamente affrontate dal solo regime farmacologico standard per la BPCO. Recentemente, numerosi studi hanno dimostrato un'associazione tra carenza di vitamina D e gravità della BPCO. Inoltre, in uno studio prospettico, il FEV1 è stato misurato in pazienti con BPCO grave e molto grave sia prima che dopo l'integrazione di vitamina D3 ed è stato riscontrato un miglioramento significativo. D'altra parte, uno studio recente non ha riportato miglioramenti significativi in ​​FVC, FEV1 e FEV1/ FVC% nei pazienti con BPCO con carenza di vitamina D3 dopo la somministrazione di vitamina D3 rispetto a quella del gruppo di controllo.

   Tuttavia il volume di informazioni riguardanti l'effetto della somministrazione di vitamina D3 nei pazienti con BPCO non è sufficiente per giungere a una conclusione definitiva. Inoltre, al meglio delle nostre conoscenze, non sono stati condotti studi per osservare gli effetti di questa vitamina liposolubile sullo stato della funzione polmonare spirometrica, sulla saturazione dell'ossigeno e sulla tolleranza all'esercizio in pazienti con vitamina D3 insufficiente e stabile con BPCO moderata.

   Pertanto, sulla base di questo background, il presente studio è stato progettato per valutare gli effetti della vitamina D3 sullo stato della funzione polmonare spirometrica, sulla saturazione di ossigeno capillare periferico e sulla tolleranza all'esercizio in pazienti maschi D3 insufficienti con BPCO moderata stabile. Questo studio attirerà l'attenzione dei medici sugli effetti benefici della vitamina D3 sulle complicanze sia polmonari che extrapolmonari nei pazienti con BPCO.

   Domanda di ricerca:

   La vitamina D3 ha qualche effetto sulla funzione polmonare e sulla tolleranza all'esercizio nei pazienti con BPCO stabile?

   Ipotesi:

   La somministrazione di vitamina D3 in pazienti stabili con BPCO moderata migliora le variabili della funzione polmonare insieme alla tolleranza all'esercizio.

   Obiettivi:

   Obiettivo generale Valutare gli effetti della somministrazione di vitamina D3 sulle funzioni polmonari e sulla tolleranza all'esercizio in pazienti maschi con carenza di vitamina D3 con BPCO moderata stabile.

   Obiettivi specifici

   • Misurare FVC, FEV1, FEV1/FVC%, PEFR e FEF25-75% di pazienti maschi con carenza di vitamina D3 con BPCO moderata stabile, al fine di valutare il loro stato di funzionalità polmonare.
   • Misurare la SpO2 a riposo, al fine di valutare lo stato di ossigenazione basale in questo gruppo di pazienti.
   • Determinare il livello di dispnea a riposo, al fine di valutare il livello di dispnea basale nello stesso gruppo di pazienti
   • Misurare il 6MWD di tutti i pazienti, al fine di valutare la loro capacità di esercizio funzionale.
   • Misurare nuovamente sia la SpO2 che il livello di dispnea dopo 6MWT, per la valutazione della loro tolleranza all'esercizio.
   • Misurare tutte queste variabili dopo 90 giorni di trattamento farmacologico standard con vitamina D3 e anche senza vitamina D3 in pazienti con BPCO stabile.
   • Per confrontare i risultati di baseline e endline.

   Metodologia:

   TIPO DI STUDIO: studio prospettico interventistico randomizzato in doppio cieco LUOGO DI STUDIO: Dipartimento di Fisiologia, Bangabandhu Sheikh Mujib Medical University (BMMMU), Shahbagh, Dhaka PERIODO DI STUDIO: da marzo 2017 a febbraio 2018 POPOLAZIONE DELLO STUDIO: pazienti con BPCO stabile e moderata con insufficienza di vitamina D3 .

   DIMENSIONE CAMPIONE : 46 CAMPIONAMENTO : Campionamento casuale semplice . In base ai criteri di selezione, saranno arruolati in totale 46 pazienti con BPCO idonei per gli scopi e gli obiettivi dello studio. 46 pazienti di BPCO saranno selezionati dal clinico in OPD.

   RAGGRUPPAMENTO DEI SOGGETTI:

   Gruppo A (gruppo di controllo) : 23 D3 pazienti con BPCO insufficiente senza somministrazione di D3 A0 : al giorno 0 A90 : al giorno 90 Gruppo B (gruppo di studio) : 43 (quarantatre) D3 pazienti con BPCO insufficiente con somministrazione di D3 B0 : al giorno 0 B90 : Il giorno 90

   Calcolo della dimensione del campione:

   Utilizzando la seguente formula statistica n = (Zα+Zβ) 2 X (σ12+σ22) (μ1-μ2)2

   Qui, utilizzando la seguente formula statistica n = [(Zα+Zβ)2 X (σ12+σ22)] / (μ1-μ2)2 Media del controllo, μ1 = 47,1 Media del gruppo di studio, μ2 = 67,4 DS di controllo, σ1 = 26,9 DS del gruppo di studio, σ2 = 27,5 (Martineau et al. 2015) Errore di tipo I, Zα = 1,96 Errore di tipo II, Zβ = 1,64 (Kirkwood e Sterne 2003) (Kirkwood e Sterne 2003)

   Pertanto, n = [(Zα+Zβ)2 X (σ12+σ22)] / (μ1-μ2)2

   • [(1,96+1,64)2 X (26,92 +27,52) / (47,1-67,4)2
   • [12,96 X (756,25+723,61)] / (20,3) 2 = 19178,98 / 412,09 = 46,54 = 47

   Selezione del soggetto:

   Dopo la selezione del soggetto, il ricercatore si siederà per un colloquio con il soggetto. Il ricercatore si presenterà dapprima menzionando la propria appartenenza istituzionale, il conflitto di interessi e fornirà indirizzo, recapito telefonico e informazioni sulla sponsorizzazione. Dopodiché il soggetto sarà informato in modo approfondito sugli obiettivi e sull'esito dello studio. Verrà loro fornita una breve spiegazione della procedura. Il soggetto sarà inoltre assicurato in caso di problemi durante la prova; sarà curato. Il risultato del test gli verrà inviato gratuitamente e se viene rilevata un'anomalia, gli verrà data una gestione appropriata, se possibile o sarà indirizzato a una struttura di trattamento specifica, se del caso. Sarà incoraggiato alla partecipazione volontaria in un atteggiamento cordiale e amichevole e avrà la libertà di ritirarsi dallo studio quando vorrà anche dopo la partecipazione. Saranno informati sulle modalità di riservatezza della loro identificazione. La loro identità sarà registrata solo nel questionario che sarà conservato in custodia presso il ricercatore. Non entrerà nel computer e non andrà in nessuna pubblicazione. Nessuna identificazione personale verrà utilizzata nell'analisi dei dati, nella stesura di rapporti o nella pubblicazione. Saranno inoltre assicurati che il tempo del colloquio sarà minimo per mantenere il loro comfort, verranno poste alcune domande sulla storia personale, familiare e medica senza alcuna richiesta privata. Gli verrà comunicato il conflitto di interessi, se presente. Dopo aver compreso l'intera procedura, se acconsente a partecipare, gli verrà tolto un consenso scritto volontariamente dato.

   Non vi è alcuna possibilità di rischio fisico, sociale o mentale per il rispondente. Un questionario pretestato sarà compilato dall'assistente alla ricerca.

   Tutte le informazioni raccolte saranno mantenute segrete e saranno utilizzate solo per ricerche e analisi mediche.

   SITO DI RACCOLTA DEL CAMPIONE:

   Tutti i pazienti saranno prelevati dal Dipartimento Ambulatoriale (OPD) dell'Istituto Nazionale delle Malattie del Torace e dell'Ospedale

   PROCEDURA DI STUDIO:

   Il primo giorno dell'arruolamento, verranno spiegati dettagliatamente a ciascun soggetto gli obiettivi, la natura, lo scopo e il potenziale rischio di tutte le procedure utilizzate per lo studio, con un atteggiamento cordiale dando enfasi ai benefici che potrebbe ottenere da questo studio. Sarà incoraggiato alla partecipazione volontaria e gli sarà consentito di ritirarsi dallo studio anche dopo la partecipazione, qualora si sentisse a disagio. Se ha accettato di essere iscritto allo studio, un consenso informato scritto sarà preso in una forma prescritta. La storia familiare dettagliata, la storia medica e l'esame fisico approfondito di ciascun paziente saranno eseguiti e tutte le informazioni saranno registrate in una scheda dati standard. Quindi tutti i pazienti saranno invitati a presentarsi al Dipartimento di Fisiologia alle 9 del mattino (circa 1 ora e 1/2 dopo la colazione) del giorno dell'esame biochimico e spirometrico.

   Il giorno dell'esame, 5 ml di sangue venoso saranno raccolti e portati al laboratorio di ematologia il prima possibile per la stima del 25-idrossicolecalceferolo sierico, della glicemia 2 ore dopo la colazione e della creatinina sierica. Successivamente verranno misurati la sua altezza e il suo peso e verrà eseguito il test di funzionalità polmonare spirometrico utilizzando uno spirometro portatile. Dopo aver ottenuto tutti i referti biochimici e spirometrici verrà effettuata la selezione finale, secondo i criteri di inclusione ed esclusione.

   Successivamente, tutti i pazienti eleggibili verranno assegnati in modo casuale ai gruppi di "controllo" o "studio" e saranno nuovamente informati sugli obiettivi e sulla procedura dettagliata dello studio, ancora una volta. Quindi i pazienti saranno esaminati per il valore basale di tutte le variabili dello studio nel Giorno 1.

   Anche in questo caso dopo 90 giorni le variabili dello studio saranno raccolte dagli stessi 86 pazienti.

   Vitamina D3

   Ingrediente

   • Colecalciferolo (40.000 UI)
   • Cellulosa microcristallina (58,1 gm)
   • Toluene idrossi butilato (0,2 mg)
   • Stearato di magnesio (3 mg)
   • Involucro della capsula di gelatina (1mg)

   Dose: 80.000 UI/settimana

   Percorso: Orale

   Placebo: per gentile concessione di Beximco Pharmaceuticals Limited

   • Ingrediente del Bangladesh: • Cellulosa microcristallina (303,8 g)

     • Toluene idrossi butilato (0,2 mg)
     • Stearato di magnesio (3 mg)
     • Involucro della capsula di gelatina (1mg)

   VARIABILI DI STUDIO:

1. Variabili spirometriche

   • FVC (L): Capacità Vitale Forzata

   • FEV1 (L): volume espiratorio forzato nel 1° secondo

   • Rapporto FEV1/FVC (%) : Rapporto espiratorio forzato
   • PEFR (L/min) : Portata espiratoria di picco
   • FEF 25-75 (L/S): flusso espiratorio forzato nel mezzo della FVC

2. Variabili di ossigenazione

   • SpO2 a riposo (%) : Saturazione dell'ossigeno capillare periferico a riposo

3. Variabili di tolleranza all'esercizio • 6MWD (metri): distanza percorsa in sei minuti • Livello di dispnea: scala di Borg modificata

4. Variabili ematologiche • 25(OH)D (ng/ml) : 25-idrossicolecalceferolo • PTH (pmol/l) : Ormone paratiroideo • Ca2+ (mg/ml) : Calcio ionico • PO43- (mg/ml)

   • Fosfato ionico

     • AP (U/L): Fosfatasi alcalina

Successivamente verrà prescritto un trattamento terapeutico standard a tutti i pazienti con BPCO moderata stabile selezionati. Inoltre, ai pazienti del "Gruppo di studio" verranno prescritte 80000 UI di vitamina D3 per via orale a settimana per 90 giorni consecutivi. Insieme a questo, a tutti i pazienti di entrambi i gruppi verrà consigliato di continuare la dieta a volontà (secondo la propria scelta).

Verrà fornita un'adeguata educazione sulla droga, sul metodo di assunzione dei farmaci e sul piano terapeutico. Successivamente, verrà creato un buon rapporto per prendere di volta in volta il follow-up telefonico e visitare il luogo del paziente. Pianificare l'appuntamento, la hotline e il follow-up saranno mantenuti correttamente . Saranno invitati a presentarsi nuovamente al Dipartimento di Fisiologia il 90° giorno, per avere la valutazione di tutte le variabili di studio sopra menzionate. Qualsiasi paziente, che non ha seguito la procedura di studio esattamente durante il periodo di studio, sarà abbandonato e un nuovo sarà incluso per soddisfare il numero totale di campioni desiderato. Ecco perché è necessario prelevare un campione esteso per soddisfare il numero totale di campioni.