Correlatie van polymorfismen van lipoproteïnelipase (LpL) en apolipoproteïne E (Apo E) met het lipidenprofiel van kinderen met acute lymfoblastische eukemie tijdens therapie met L-asparaginase.

Invoering

Maligniteiten tijdens de kindertijd vormen de 2e doodsoorzaak, na verwondingen wereldwijd. Volgens epidemiologische gegevens doen zich jaarlijks 300.000 nieuwe gevallen van neoplasie voor bij kinderen en tieners onder de 19 jaar1, waarvan 160.000 kinderen onder de 15 jaar. Hematologische maligniteiten vormen de meest voorkomende neoplastische ziekte bij kinderen, met acute leukemie op de eerste plaats met een percentage van 32,8%, gevolgd door tumoren van het centrale zenuwstelsel met een percentage van 21% op de tweede plaats en lymfoom met een percentage van 12%. % op de derde plaats.

Definitie - Pathofysiologie

Leukemie (L) wordt gedefinieerd als een groep verstoringen die wordt gekenmerkt door ongecontroleerde proliferatie van witte bloedcellen, als gevolg van de primaire divergentie van het beenmerg van normaal en de infiltratie ervan door onrijpe ongedifferentieerde stamcellen. Per definitie wordt meer dan 20% van het beenmerg geïnfiltreerd door stamcellen. Het exacte pathogene mechanisme van leukemie is tot nu toe niet opgehelderd. Het lijkt echter het resultaat te zijn van genetische mutatie en schade aan de multipotentiële hematopoëtische vooroudercellen, tijdens een van hun verschillende stadia van differentiatie. Dit feit leidt tot klonale expansie en remming van differentiatie. Het immunofenotype van de leukemiecel weerspiegelt het niveau van differentiatie dat wordt bereikt door de neoplastische kloon. De leukemische cellen delen langzamer en hebben meer tijd nodig om DNA te synthetiseren in vergelijking met normale hematopoëtische cellen, wat bloedarmoede, trombocytopenie en neutropenie veroorzaakt. Ten tijde van de diagnose hadden de leukemiecellen niet alleen de normale cellen van het beenmerg kunnen vervangen, maar zich ook kunnen uitbreiden naar extramedullaire gebieden.

De verschillende soorten leukemie zijn uitzonderlijk heterogeen en worden, afhankelijk van de oorsprong van de cellen, gedifferentieerd in lymfoblastische en niet-lymfoblastische leukemieën. Elk van de bovengenoemde subgroepen kan worden aangetroffen in de vorm van acute leukemie (AL) of chronische leukemie (CL). In de acute vorm domineren de onrijpe cellen van het hematopoëtische weefsel en de progressie van de ziekte zonder enige behandeling leidt snel tot de dood. Bij de chronische vormen domineren de volgroeide cellen het weefsel en duurt de ontwikkeling van de ziekte over het algemeen langer. Bij kinderen wordt leukemie voornamelijk aangetroffen in de acute vorm (97%) en in de meeste gevallen wordt het gepresenteerd als acute lymfoblastische leukemie (ALL, 80%). Acute niet-lymfoblastische leukemie - ANLL komt minder vaak voor (17%) en omvat acute myeloïde leukemie - AML (15%) en enkele andere zeldzame vormen (2%), terwijl de overige 3% overeenkomt met chronische leukemie. AL komt vaker voor tussen de leeftijd van 2 en 6 jaar, terwijl de incidentie hoger is bij jongens dan bij meisjes (1:1,3). 2,5% - 5% van de ALL bij kinderen en 6% - 14% van de AML bij kinderen wordt aangetroffen bij baby's jonger dan 1 jaar. Het kenmerkende type van ALL is de B-cel ALL, die bovendien het meest voorkomt bij kinderen (85%) in vergelijking met de T-cel ALL (15%), die gepaard gaat met massa's in de lymfeklieren van het mediastinum onder andere gebieden .

Epidemiologie

In de Verenigde Staten van Amerika (VS) en de meeste landen van West-Europa is de frequentie van leukemie bij kinderen 3,5 - 4,0 gevallen per 100.000 kinderen per jaar en het is gerangschikt als de 20e doodsoorzaak onder maligniteiten van alle leeftijden. Uit grootschalige cohortstudies wordt afgeleid dat de incidentie van kinderkanker in ontwikkelde landen elk jaar met 1% stijgt. De prevalentie van ALL bij kinderen werd voor het eerst ontdekt in de jaren dertig van de vorige eeuw in het Verenigd Koninkrijk (VK) en de VS. In de VS verscheen ALL voor het eerst bij kinderen van Europese afkomst en daarna bij kinderen van Afrikaanse afkomst in de jaren zestig. De frequentie van ALL is lager in ontwikkelingslanden en onderontwikkelde landen, een feit dat wijst op een mogelijke correlatie tussen industrialisatie en leukemie.

Asparaginase (ASP)

De combinatiebehandelingen met chemotherapie die tegenwoordig worden gebruikt om ALL te behandelen, hebben het langetermijnverloop van de ziekte aanzienlijk verbeterd, met een totale overlevingskans van vijf jaar van meer dan 80%, terwijl de respectieve ratio in de jaren zestig minder dan 30% bedroeg. Een van de belangrijkste redenen die hebben bijgedragen aan deze ontwikkeling is de intensieve, langdurige en hoger gedoseerde toediening van Asparaginase. L-Asparaginase (L-ASP) is een fundamenteel onderdeel tijdens de oplaaddosis met betrekking tot het bereiken van remissie van de ziekte en eveneens tijdens de onderhoudsdosis met de bedoeling om die remissie te bewerkstelligen bij zowel kinderen als volwassenen die aan ALL lijden. Het cytotoxische effect van de exogene toediening van asparaginase wordt veroorzaakt door de uitputting van de asparaginereserve in het bloed. Asparaginase werkt als een katalysator voor de hydrolyse van asparagine tot asparaginezuur en ammoniak. Asparagine is van vitaal belang voor de eiwit- en celsynthese en dus voor hun overleving. De normale cellen van het menselijk lichaam hebben het vermogen om asparagine te produceren uit asparaginezuur, met behulp van het enzym asparaginesynthetase. De neoplastische cellen missen het enzym echter volledig of bevatten minieme hoeveelheden ervan, wat resulteert in hun onvermogen om asparagine de novo te synthetiseren. De overleving van deze cellen en hun vermogen om eiwitten te synthetiseren hangt volledig af van de opname van asparagine uit het bloed. De toediening van asparaginase leidt dus tot remming van de DNA-, RNA- en eiwitsynthese, wat op zijn beurt resulteert in de apoptose van deze cellen. De lage niveaus van asparagine hebben alleen invloed op de overlevingskansen van de kankercellen en laten de gezonde cellen ongemoeid.

Het vermogen van L-ASP om de proliferatie van leukemiecellen te onderdrukken, werd voor het eerst waargenomen in klinische studies in de jaren '70, en vanaf dat moment is het de hoeksteen gebleven van de behandeling van ALL bij kinderen. De natuurlijke vormen van het enzym, geproduceerd door de bacteriën Erwinia chrysanthemi en Escherichia coli (E.Coli), worden gebruikt voor de behandeling, net zoals het product van L-ASP dat is ontstaan ​​uit de conjugatie van E. Coli. met polyethyleenglycol (gepegyleerde asparaginase, PEG-ASP) met verlengde halfwaardetijd van 5,5 dagen in plaats van de 26 uur halfwaardetijd van de natuurlijke vormen. Chemotherapieprotocollen voor ALLEN bevelen een dosering aan van 1.000 - 2.500 IE/m2 PEG-ASP en 5.000 - 12.000 IE/m2 van de natuurlijke vorm.

Bijwerkingen van Asparaginase

Ondanks het grote belang van L-ASP bij de chemotherapiebehandeling van leukemie, is het verantwoordelijk voor een overvloed aan toxische bijwerkingen die soms zelfs de beëindiging van de toediening vereisen. Studies hebben aangetoond dat het achterwege laten van toediening van doses als gevolg van het optreden van toxische bijwerkingen bij eerdere toedieningen verband houdt met slechte prognoses bij kinderen met ALL. De meest voorkomende bijwerkingen zijn overgevoeligheidsreacties, aangezien onderzoeken aangeven dat het voorkomen ervan maar liefst 75% bedraagt. Het gebruikte ASP is een groot molecuul van bacteriële oorsprong (voornamelijk E. coli) en kan dus een immuunrespons opwekken die intenser wordt na herhaalde blootstelling en vooral na een vertraging van de medicijntoediening. Afgezien van de klinische overgevoeligheidsreacties die een onmiddellijke reactie van het behandelend medisch personeel signaleren, zijn er ook subklinische reacties die kunnen leiden tot een afname van de potentie van het geneesmiddel die moeilijk te detecteren is om snel te kunnen handelen. Pancreatitis wordt gemeld bij een percentage van wel 18% van de patiënten met ALL tijdens de behandeling met ASP. Het pathogenetische mechanisme is nog niet bekend, maar het lijkt erop dat de fout ligt bij de afname van de eiwitsynthese van organen met een aanzienlijke eiwitomzet, zoals de pancreas. Bovendien wordt aangenomen dat dit mechanisme ook verantwoordelijk is voor de hepatotoxiciteit die wordt gedetecteerd tijdens de behandeling met asparaginase. Bovendien is de door ASP geïnduceerde afname van de eiwitsynthese betrokken bij de processen van coagulatie en fibrinolyse, wat op zijn beurt leidt tot trombotische episodes van het centrale zenuwstelsel en diepe veneuze trombose van de extremiteiten. Andere bijwerkingen zijn hyperglykemie, als gevolg van een verminderde insulineproductie en myelosuppressie, voornamelijk als gevolg van een versterking van het onderdrukkende effect van de andere geneesmiddelen voor chemotherapie. Bovendien zijn er gevallen van encefalopathie gemeld tijdens de behandeling met ASP die verband kunnen houden met de verhoogde ammoniakspiegels die het gevolg zijn van de afbraak van ASP.

Een kritieke bijwerking van ASP die tot extra complicaties zou kunnen leiden als het niet onmiddellijk wordt geïdentificeerd, is een stoornis in het metabolisme van lipiden. Concreet lijkt het erop dat de activering van de endogene route die triglyceriden produceert via hepatische synthese, leidt tot hypertriglyceridemie. Sommige onderzoeken geven aan dat het percentage hoge triglyceridenwaarden 67% is 8 - 14 dagen na toediening van het geneesmiddel. De lever is in staat om VLDL (Very Low Density Lipoproteins) te synthetiseren die rijk zijn aan triglyceriden. Gebruikmakend van het effect van het enzym Lipoprotein Lipase (LpL), gelokaliseerd op het vasculaire endotheel, maken de triglyceriden los van de VLDL waardoor deze laatste transformeert in IDL (Intermediate Density Lipoproteins) en daarna in LDL (Low Density Lipoproteins). De triglyceriden worden later uit de bloedsomloop gehaald en opgeslagen in het vetweefsel, terwijl de LDL-deeltjes zich verbinden met weefselreceptoren of macrofaagreceptoren. De eindproducten van de afbraak (afkomstig van de perifere hydrolyse van triglyceriden met behulp van LpL) van chylomicronen, VLDL, de restanten van lipoproteïnen, zullen uiteindelijk worden verwijderd door leverreceptoren. Apolipoproteïne E (apo-E) speelt een belangrijke rol in deze procedure, het bindt deze restanten in aanwezigheid van LpL en hepatische lipase.

Lipoproteïnelipase (LpL)

Het LpL-gen bevindt zich op het chromosoom 8p22 en bestaat uit 10 exons. Er zijn ongeveer 100 mutaties geregistreerd, waarvan er 3 de meest voorkomende zijn, waarvan er 2 verband houden met een verminderde functionaliteit van LpL en een verhoogd cardiovasculair risico. De mutatie die bekend staat als polymorfisme N291S is aanwezig bij 2-5% van de algemene bevolking en het bestaan ​​ervan wordt geassocieerd met verminderde functionaliteit van LpL en een onevenwichtigheid in het VLDL-metabolisme [toename van triglyceriden, afname van HDL (High Density Lipoproteins)]. Bovendien blijkt dat het effect van deze mutatie wordt versterkt door het naast elkaar bestaan ​​van andere genetische factoren (familiaire hypercholesterolemie, apolipoproteïne E2/E2). De tweede mutatie, bekend als polymorfisme D9N, houdt verband met een verhoogd risico op atherosclerose, zelfs als de mutatie een lichte afname van de functionaliteit van LpL veroorzaakt. Onlangs is waargenomen dat de combinatie van kleine nucleotide polymorfismen (SNP) op de genen van Apo E en van LpL een groep met een hoog risico op hart- en vaatziekten vormt. Ten slotte, de derde mutatie, aangetroffen bij de 20% van de algemene bevolking, is polymorfisme S447X gekoppeld aan licht verhoogde HDL-niveaus en lage triglyceridenniveaus en heeft dus een positieve invloed op het lipidenprofiel.

Gedurende de behandeling met ASP wordt een verminderde LpL-functionaliteit geregistreerd, waarschijnlijk veroorzaakt door de totaal verminderde eiwitsynthese van de lever, zoals blijkt uit de verlaagde concentraties van andere eiwitten, zoals albumine en fibrinogeen. Studies hebben met name aangetoond dat de onderdrukking van de effecten van LpL verband houdt met een toename van de verhouding ApoCIII/ApoCII, waarbij ApoCII een essentiële cofactor van LpL is en de hydrolyse van triglyceriden bevordert en ApoCIII werkt als een remmer van LpL terwijl het tegelijkertijd de niveaus van triglyceriden in het serum onafhankelijk van LpL lijkt te kunnen reguleren. Daarom wordt er een probleem gecreëerd bij de triglyceridenreiniging uit het plasma naarmate hun niveaus stijgen. Een ander gesuggereerd mechanisme voor de hoge niveaus van triglyceriden tijdens behandeling met asparaginase is de toename van de VLDL-synthese, wat ook tot uiting komt in de hoge apolipoproteïne ApoB100-concentratie, een component van VLDL.

Apolipoproteïne E (Apo E)

Het gen van Apo E bevindt zich op chromosoom 19 en bestaat uit 4 exons. Apolipoproteïne E (Apo E) is een van de structurele componenten van lipoproteïnen, die rijk zijn aan triglyceriden, en speelt een belangrijke rol bij de eiwitopname door de lever. Apolipoproteïne E (Apo E) heeft 3 allelen ε2, ε3, ε4 [APOE-ε2 (cys112, cys158), APOE-ε3 (cys112, arg158) en APOE-ε4 (arg112, arg158)]. ε3 komt het meest voor in de algemene bevolking en bevat cysteïne op positie 112 en arginine op positie 158. ε4 verschilt van ε3 op positie 112, waar in plaats daarvan arginine door cysteïne wordt vervangen55. De isomorf ε2 heeft een zwakkere verbinding met de lipoproteïne-receptoren van de lever, wat resulteert in de accumulatie van restanten van chylomicronen en VLDL's.

ApoE4 hecht zich in vitro aan de lipoproteïne-receptoren in de lever met dezelfde affiniteit als ApoE3, maar het effect van ApoE4 op de reiniging van lipoproteïnen die rijk zijn aan triglyceriden in vivo is tot nu toe niet gedefinieerd. Het ε2-allel wordt geassocieerd met hogere triglyceridenwaarden na vasten, terwijl het ε4-allel wordt geassocieerd met hypercholesterolemie en een hoog LDL-cholesterol. Personen met genotype E3/E4 vertonen een tragere reiniging van lipoproteïnen die rijk zijn aan triglyceriden in vergelijking met personen met genotype E3/E3. Het ε4-allel lijkt verband te houden met een aangetast triglyceridenmetabolisme. De personen met het ε2-allel hebben een lager cholesterolgehalte in vergelijking met de personen met de ε3- en ε4-allelen. Studies tonen verder aan dat personen met genotype E2/E4 hogere triglyceridenwaarden hebben na vasten in vergelijking met personen met genotype E3/E3.

Veranderingen in het ApoE-gen leiden tot veranderingen in de aminozuren van het gecodeerde eiwit, wat resulteert in een gewijzigde structuur van het normale eiwit. Dit laatste resulteert in een langzamere reiniging van lipoproteïnen die rijk zijn aan triglyceriden. In één onderzoek werd onthuld dat er een hogere prevalentie was van het fenotype E4/E3 bij patiënten met hypertriglyceridemie in vergelijking met patiënten met normale triglyceridenspiegels. Bovendien werd er geen significant statistisch verschil waargenomen tussen triglycerideniveaus en de fenotypes van ApoE na behandeling met asparaginase.

Asparaginase en lipidenprofiel

Met betrekking tot het effect van asparaginase op het cholesterolgehalte laten de studies geen betrouwbare conclusie toe, aangezien sommige studies een toename vonden bij een klein percentage van de patiënten na toediening van het geneesmiddel, andere een significante toename aangaven, terwijl andere nog een kleine maar niet significante daling. Wat de HDL-waarden betreft, hebben studies ontdekt dat deze lager zijn bij kinderen die lijden aan maligniteiten, met name van hematologische aard. Een andere studie gericht op kinderen met ALL, tijdens en na de behandeling met ASP stegen de HDL-waarden met een gelijktijdige daling van de Apo-A1-waarden. HDL speelt een cruciale rol in het proces van omgekeerde overdracht van cholesterol van het perifere weefsel naar de lever, een mechanisme dat aan HDL de eigenschappen van een antistollingsmiddel verleent. Andere delen van HDL werken samen met de bovengenoemde eigenschappen en hebben antioxiderende, ontstekingsremmende, anti-apoptotische en anticoagulerende eigenschappen die bijdragen aan de bescherming tegen atherogenese. Lipoproteïne Apo-A1 omvat het belangrijkste structurele eiwit voor HDL. Het is duidelijk dat asparaginase als een remmende factor van eiwitsynthese mogelijk de verhouding van lipiden/eiwitten zou kunnen wijzigen ten gunste van de eerste op de moleculen van HDL. Lage HDL- en Apo-A1-spiegels zijn waargenomen, zelfs bij ziektevrije overlevenden van ALL na het einde van de behandeling. Deze observatie is van bijzonder belang als men nadenkt over het gevaar van atheromatose en coronaire aandoeningen als gevolg van lage HDL-waarden.

Hypertriglyceridemie kan de enige oorzaak worden van de ontwikkeling van acute pancreatitis. Wanneer de niveaus van triglyceriden boven 900 mg/dl stijgen, vormen ze chylomicronen, moleculen die zo groot zijn dat ze de pancreascapillairen kunnen verstoppen, wat leidt tot ischemie en het vrijkomen van pancreaslipase. De laatste zal de lipolyse versterken met een toename van vrije vetzuren die op hun beurt het vrijkomen van vrije radicalen en pro-inflammatoire derivaten mogelijk maken, wat uiteindelijk leidt tot ontsteking en necrose. Zoals hierboven gezien, is asparaginase in staat deel te nemen aan de pathogenese van pancreatitis via twee routes, een onafhankelijke en een afhankelijke van triglyceriden. Hypertriglyceridemie zou ook een aanleg voor trombose kunnen bevorderen bij patiënten die lijden aan ALL en die worden behandeld met ASP, aangezien enerzijds het geneesmiddel gekoppeld is aan veranderingen in het fibrinolytisch systeem, zoals reeds vermeld, terwijl anderzijds de toename van triglyceriden veroorzaken hyperviscositeit van het bloed, waardoor het risico op trombo-embolische complicaties toeneemt. Op basis van de gevallen gedocumenteerd in de universele bibliografie, wordt duidelijk gemaakt dat de meerderheid van de trombose het centrale zenuwstelsel (CZS) betreft, terwijl op de tweede plaats gevallen van diepe veneuze trombose van de bovenste ledematen staan.

Ten slotte is het belangrijk om toe te voegen dat de toediening van ASP aan kinderen met hematologische maligniteiten in meerdere fasen van de behandeling gelijktijdig wordt toegediend met corticosteroïden, prednison of dexamethason. Het is gemakkelijk waar te nemen dat corticosteroïden de bijwerkingen, zoals hyperlipidemie, pancreatitis en trombose, kunnen versterken en versterken. Bovendien kan asparaginase bijdragen aan sommige bijwerkingen van de corticosteroïden, zoals osteonecrose door de hypercoagulerende toestand die het veroorzaakt. Aangezien beide medicijnen cruciale therapeutische factoren zijn, is een zeer nauwkeurige en aandachtige monitoring van de toestand van de patiënt en het optreden van bijwerkingen vereist om indien nodig in te grijpen.

Originaliteit

Zowel de universele als de nationale bibliografie die betrekking heeft op het effect van asparaginase op de potentie van LpL en Apo E en op de waarden van de lipiden bij kinderen die lijden aan ALL tijdens chemotherapie met ASP is beperkt, terwijl er geen bibliografische referentie bestaat die de genetische achtergrond van LpL en Apo E en de relatie van het lipidenprofiel. De huidige studie zal voor het eerst genpolymorfismen van LpL en Apo E onderzoeken bij kinderen met acute ALL tijdens de behandeling met ASP.

Belang

In deze specifieke studie zullen onderzoekers zich concentreren op het onderzoeken van het lipidenprofiel van kinderen met ALL, op het effect van ASP op het lipidenprofiel van deze patiënten, evenals op de correlatie tussen de polymorfismen van lipoproteïne lipase (LpL) en Apolipoproteïne E (ApoE) met de waarden van lipiden voor de duur van het chemotherapeutische protocol. De hypothese die getest gaat worden, is of het vastleggen van de genotypen van de kinderen met ALL die nog niet onderzocht zijn, een preventieve indicatieve factor kan vormen voor de uitkomst van hun behandeling.

Op deze manier zullen vitale conclusies worden getrokken over de waarschijnlijke bijdrage van genotypen van kinderen die L-ASP toegediend krijgen aan het aantonen van lipidenstoornissen tijdens de behandeling in het laboratorium, de nauwere supervisie tijdens de overeenkomstige fasen van de behandeling en de tijdige therapeutische interventie om om eventuele complicaties te voorkomen.

Methodologie

Studietype: Prospectieve case-control studie De epidemiologische karakteriseringsstudie is volledig in overeenstemming met het doel van onze studie, een studie naar het effect van ASP op het lipidenprofiel van kinderen en adolescenten met ALL (Patiëntengroep) evenals de correlatie van de polymorfismen van LpL en ApoE met de duur van de lipideniveaus van het chemotherapeutische protocol. Het bestaan ​​van twee extra kindergroepen die zullen fungeren als populatiecontrole (kinderen en adolescenten van dezelfde leeftijdsgroep die de ziekte niet manifesteren en deelnemers van vergelijkbare leeftijden die de ziekte hebben gemanifesteerd en chemotherapie hebben voltooid volgens het protocol gedurende ten minste 6 maanden voorafgaand) specialiseert ons studietype in een case-control studie.

Studieplaats: De studie zal worden uitgevoerd in de afdeling Pediatrische en Adolescente Hematologie - Oncologie van de 2e Afdeling Kindergeneeskunde, Aristoteles Universiteit van Thessaloniki (AUTH), aan het Universitair Algemeen Ziekenhuis AHEPA.

Beschrijving van de geregistreerde parameters

Tijdens de diagnose van de ziekte wordt het lipidenprofiel van de patiënten bepaald door de volgende parameters te meten: totaal cholesterol, triglyceriden, HDL-cholesterol, LDL-cholesterol, apolipoproteïne A1, apolipoproteïne B100, lipoproteïne α [Lp(α)], glucose , Serum glutaminezuur oxaalazijnzuurtransaminase (SGOT), serum glutaminezuur pyrodruivenzuurtransaminase (SGPT), schildklierstimulerend hormoon (TSH), vrij thyroxine (FT4), amylase, lipase. Daarnaast zal een genetische analyse voor polymorfismen van LpL en Apo E worden uitgevoerd. Soortgelijke metingen zullen worden uitgevoerd bij alle deelnemers van alle groepen.

De deelnemers van groep A worden direct onderworpen aan het chemotherapieprotocol ALLIC BFM 2009. Tijdens de oplaaddosis zullen deze kinderen gedurende 33 opeenvolgende dagen worden behandeld met prednisolon en zal asparaginase worden toegevoegd op dag 12, 15, 18, 21, 24, 27, 30, 33. Tijdens de onderhoudsfase zullen de kinderen opnieuw worden behandeld met corticosteroïden, dexamethason en asparaginase worden toegevoegd op dag 8, 11, 16, 18. De lipide-identiteit zal worden gecontroleerd vóór toediening van ASP op dag 0 en 11, evenals na toediening van ASP en vóór toediening van de volgende dosis bij de oplaaddosis, d.w.z. dagen 15, 24, 33. Evenzo zal de lipide-identiteit worden gecontroleerd tijdens de onderhoudsfase, d.w.z. op dag 8, 16, 21 en na het einde van elke fase van het chemotherapieprotocol waarin ASP niet wordt toegediend.

Bovendien is een onderzoek van LpL-polymorfismen (de drie meest voorkomende polymorfismen p.N291S, p.D9N, p.S447X) en van Apo E-polymorfismen [ε2(rs7412-T,rs429358-T), ε3(rs7412-C, rs429358- T) en ε4 (rs7412-C, rs429358-C)] worden uitgevoerd na isolatie van het DNA uit het perifere bloed en analyse ervan met moleculaire technieken.

Deelnemers die aan alle inclusiecriteria voor deze studie voldoen, zullen worden onderzocht en behandeld met ASP (Patiëntengroep) en zullen worden vergeleken met de overeenkomstige teams van gezonde kinderen en kinderen die ziek zijn geweest en gedurende ten minste 6 maanden geen chemotherapie meer hebben gehad (controlegroep ).